《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》：Optimizing Clinical Study Report Development Through Lean Authoring: A Framework for Meeting Regulatory Expectations and Preparing for Automation
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这篇综述文章基于医学写作领导者的经验，全面概述了制药行业中的精益撰写（lean authoring），强调了其在高效创建临床研究报告（CSR）及其他临床文件中的重要性。精益撰写被定义为一种专注于交付无歧义、清晰、简洁且客观内容的撰写方法，以满足监管评审人员的期
这篇综述文章基于医学写作领导者的经验，全面概述了制药行业中的精益撰写（lean authoring），强调了其在高效创建临床研究报告（CSR）及其他临床文件中的重要性。精益撰写被定义为一种专注于交付无歧义、清晰、简洁且客观内容的撰写方法，以满足监管评审人员的期望。这种方法将更好地确保可访问性，消除不必要的细节，并根据监管评审人员在本质上非线性的评审过程中的以下需求定制内容：a) 快速导航至决策关键信息；b) 从研究设计到分析再到结果的清晰、逻辑清晰的脉络；c) 较低的认知负荷；以及d) 因语言歧义和不一致性导致的评审问题更少。精益撰写的益处包括提高内容的可读性和可重用性、提升文件编制的效率和成本效益，以及实现更高效的监管评审。这些益处已在众多行业中得到验证。然而，在实施精益撰写方法时，常见挑战包括对变革的抵触。为帮助公司应对变革抵触，本文概述了精益撰写的益处，以及采用精益撰写方法、理解监管评审人员需求和制定稳健变更管理计划的分步式方法。医疗监管机构的评审人员已明确表示他们倾向于清晰、简洁的信息。本研究人员的目的是影响制药行业采纳精益撰写以实现这一目标。通过优化撰写过程，研究人员旨在提高流程效率、改善CSR质量并减轻监管评审的负担。
**引言**
**精益撰写（Lean Authoring）**
精益撰写（Lean Authoring）是一种内容创建方法，强调清晰性、简洁性和逻辑流程，以有效传递关键信息。在制药行业中，多种因素促进了这一实践，包括使用国际人用药品技术要求协调理事会（ICH）指南和精益模板，整合人工智能（AI）等新解决方案，以及满足医疗监管机构、受众和以往适用监管反馈的期望。精益文档使监管评审人员能够快速、轻松地访问相关信息，避免信息疲劳。在当今技术赋能的环境中，监管人员不需要重复性内容。消除重复内容并聚焦关键信息，使评审人员能够对数据进行批判性思考，而不会被数据淹没。因此，精益撰写有助于医疗监管机构对临床文档进行高效、有效的评审。
**业务问题**
临床文档撰写中遇到的主要挑战之一是针对受众（即监管评审人员）定制内容。如果项目团队对其受众、适用法规和文件目的缺乏足够理解，他们可能会撰写服务于非目标用途的临床文档。此外，临床开发组织中根深蒂固的学术文化加剧了对变革的自然抵触。这种文化也可能担忧精益文档未能包含足够的信息来满足监管评审人员的需求。在至少一家公司，尽管努力使用优化的CSR模板来削减不必要的体量，但超过10,000页的CSR仍然是常态。为了应对这些挑战，本文以CSR作为临床文档的示例，提供了关于如何实施精益撰写（Lean Authoring）的实用指南、克服实施挑战的解决方案，以及监管人员对精益内容益处的看法。
**方法**
来自8家制药公司的监管医学写作领导者合作，分享了采用精益撰写（Lean Authoring）的经验和实践。研究人员审阅了行业专家知识、政府网站、期刊文章和专业服务供应商网站上公开的信息，并创建了精益撰写的定义以及供其采纳的分步建议。
**精益撰写原则（Lean Authoring Principles）**
艺术家汉斯·霍夫曼曾预言精益撰写（Lean Authoring）的概念，他提到简洁性“消除了不必要的部分，以便必要的部分得以表达”。他的意思是少即是多，简洁性比复杂性更有助于理解。简洁性是一种设计选择，可以减少对读者参与文档阅读目的的干扰。极简主义的技术沟通将文档视为支持行动的手段，仅提供使读者理解所必需的信息。精益撰写方法遵循三个高层次原则：清晰性（clarity）、简洁性（conciseness）以及针对主要受众（primary audience）定位内容。这些原则结合起来，使目标读者更容易浏览和解读内容。它们消除了“噪音”，使文本能够聚焦于决策关键信息和证据。本文详细说明了这些原则如何应用于CSR。精益的CSR并不意味着降低科学严谨性。CSR旨在报告单个临床试验中的观察结果，而不引入推测。正如ICH所述，报告临床试验数据的最佳方式通常是表格和图示。因此，一份精益的CSR必须批判性地评估文本的目的。精益撰写的三个原则是清晰性、简洁性和针对主要受众。这三个原则各自都有定义。这些定义描述了精益撰写如何消除CSR中的“噪音”，从而使关键信息脱颖而出。
**精益撰写涉及的写作原则与实践**
精益撰写（Lean Authoring）方法涉及若干写作原则和实践。虽然文中描述的方法是在CSR生成的背景下，但许多可以广泛适用于临床文档的开发。精益撰写原则和实践应用于临床研究报告的内容包括：清晰性、简洁性、针对主要受众、使用主动语态、避免行话、聚焦关键信息、目标导向的写作等。
**转变思维模式以实施精益撰写**
撰写团队必须转变思维模式，才能有效实施精益撰写（Lean Authoring）方法。本节重点介绍关键的文化转变，以克服对变革的自然抵触，并提高成功采用的可能性。
*从单纯的合规到交付效率*：遵守法规至关重要，但监管指南往往缺乏规定性。行业的变革领导者正将焦点转向在仍遵守法规的前提下为评审人员创造效率。在创建初稿之前，让撰写团队参与战略内容规划可以减少返工、防止重复和复制粘贴漂移，并改善内容方法上的一致性。
*从以作者为中心到以读者为中心*：未受技术写作培训的撰写团队成员可能会试图将其个人风格强加于CSR写作。以作者为中心的方法不支持监管评审人员的任务，也不符合CSR的目的。接受过精益撰写培训的写作人员应解释以作者为中心和以读者为中心内容之间的区别，以及后者如何帮助评审人员更高效地评估试验数据。
*从“越多越好”到“少即是多”*：应摒弃文档篇幅冗长即等同于质量的观念。专注于简洁清晰地交付基本信息。认识到文档并非旨在事无巨细或包含所有信息，而是存在于更广泛的背景中。在更广泛的临床文档生态系统中，每份文档都应具有明确的目的和范围。
*从主观到客观*：ICH E3指南指出，CSR传达的是研究数据的事实性总结。客观、基于事实的内容是透明和公正的，可防止CSR产生偏见，并维护试验的科学完整性。主观描述根本不属于临床文档。解释和对临床项目或试验其他方面的比较应属于模块2文档，而非CSR。
*从抵制变革到拥抱持续改进*：在挑战传统实践的同时，采用新的、高效的撰写方法。已有超过50年的指南表明，包括航空航天和国防在内的广泛行业已经发现，精益撰写（Lean Authoring）原则比传统的写作实践更有效。通过采用精益撰写，制药行业开始看到其他行业早已熟知的益处。
**将精益撰写方法应用于临床研究报告**
文中表格展示了作者所在公司用于创建更精简、客观、以ICH为导向的CSR的技术和工具。由于这些方法存在略微不同的方法，作者们将来自各自公司的经验整理成可供其他人遵循的独立步骤。应用精益撰写方法的第一步是在撰写CSR之前，在组织层面进行。在理想状态下，医学写作组织应首先确定其主要受众、映射其内容生态系统，并生成关于内容重用和从头生成的规则，从而开始其从传统撰写到精益撰写的转型。
*确定主要受众*：CSR的主要受众是负责确保法规合规性并审查支持临床试验实施和结果数据的监管机构评审人员。这些评审人员将CSR作为技术资源使用，并且很可能按主题审阅，而不会从头到尾通读。撰写团队必须记住，这一受众不同于内部受众或医学期刊的受众。
*ICH驱动的文档生态系统内容映射*：为了实现适用的CSR并避免引入不必要的元素，公司应映射影响报告疗效和安全性结果的更广泛ICH指南，即ICH E3、E9、M4E、E2C以及CIOMS III和V。内容映射及其相关规则标准化了内容生态系统，确保跨职能撰写团队将决策关键信息放置在监管评审人员期望找到的位置。
*从前瞻性项目准备，以终为始*：生成精益CSR的下一步应在撰写方案和统计分析计划（SAP）时进行。确保内容可重用，协议和SAP应使用客观、平实、无歧义的语言，明确定义的信息，并做到简洁而不遗漏基本信息。交叉引用到协议和SAP，在CSR摘要和研究目标、终点及估计量部分重用临床研究的方案目标和终点对于为评审人员构建CSR方法是很有用的。精简支持CSR的分析列表，仅呈现用于验证主要和次要终点结论及关键安全性特征描述的决策关键数据，有助于使CSR中呈现的数据量保持在可控但足够的水平。
*采用TransCelerate方案和CSR模板*：跨制药联盟TransCelerate BioPharma Inc.的模板套件通过提供更精简、标准化的格式来简化方案和CSR的创建，该格式与ICH E3指南保持一致。该CSR模板强调沟通要素需具有独特目的。
*采用结构化撰写方法（Structured Authoring Methods）*：结构化撰写方法遵循认知原则，确保每一内容单元聚焦于单一主题，每个主题以有意义的标题开头，并且撰写人员使用一致的术语和句子结构生成主题。虽然结构化撰写支持基于HTML和XML的信息架构，但其写作规则与平台无关，可以在不涉及技术的情况下被采用。将结构化撰写与组件编写系统相结合，写作人员将内容组织成预定义的、以主题为中心的组件。
**结构和精益撰写为人工智能（AI）提供基础**
精益撰写（Lean Authoring）和结构化撰写（Structured Authoring）不仅为评审人员带来了诸多益处，它们也有助于AI实现CSR自动化。基于机器学习的AI子集，包括自然语言生成（NLG）、自然语言处理（NLP）和生成式AI（GenAI），使用确定性或概率模型来理解人类语言并生成内容。使用GenAI创建清晰、简洁的文档涉及在遵循精益撰写原则的内容上训练AI模型。从一个精益的CSR开始可以使自动化过程更容易，因为它为高质量内容设定了标准。本质上，AI的好坏取决于其训练数据。用结构良好、标注清晰且语义定义的结构化内容训练的AI模型，可以在使用显著较少训练数据的情况下，实现与使用大量非结构化内容训练的模型相当或更优的性能。诺和诺德是最早实现CSR自动化的制药公司之一。令人毫不意外的是，不仅制药公司在采用AI，医疗监管机构也在这样做。
**精益撰写的好处**
实施精益撰写（Lean Authoring）带来的时间节省和效率提升各不相同。收益取决于变革范围、所用模板和数字工具、利益相关者对变革的接受程度、业务流程以及培训方法。作者公司实现的收益包括：文件长度大幅缩减、内部评审更快或更简单、创建CSR消耗的资源更少、注册CSR的撰写工作持续时间缩短，以及从数据可用到CSR批准的时间缩短。通过使用精益模板集中化CSR撰写流程，诺和诺德显著提高了效率，释放了其他撰写人员以永久优先处理其他业务需求。
**实施精益撰写面临的挑战与解决方案**
尽管精益撰写（Lean Authoring）的益处显而易见，但其实施也伴随着可能阻碍成功采纳的挑战。理解并应对这些挑战对于旨在实施或加强精益撰写实践的组织至关重要。本文指出了作者所在组织在采用精益撰写时面临的常见挑战以及提出的解决方案。*改进模板和指南*：使用支持精益写作原则的模板和内容指南可以简化撰写流程。*熟悉评审人员期望*：临床撰写团队必须权衡包含过多数据与数据不足的相对风险。过多的数据可能会让监管人员感到困惑，并导致更多评审问题。相比之下，精益的CSR包含较少需验证的数据点或文本说明，并且不包含超出ICH规定的CSR范围的解释性内容。*制定稳健的变更管理计划并教育利益相关者了解其目标受众*：强有力的变更管理计划和沟通计划对于转变内部利益相关者接受精益撰写的思维模式至关重要。一个稳健的变更管理计划至关重要，包括变革社会化、通过解释益处来吸引员工、通过倾听顾虑来预测转变，以及通过持续教育来强化变革。
**监管人员对精益（或不精益）撰写的反应**
实施精益撰写（Lean Authoring）的核心在于回答“更精简的文件是否会影响监管评审”这一问题。尽管全球监管机构已声明冗长和重复的文件会延迟审评，但一致性证据表明，机构评审人员偏爱精简和结构化的CSR。获得监管评审人员对精益CSR与冗长CSR看法的方式包括：监管机构在评审过程中主动提供的反馈、流程负责人、监管利益相关者和写作人员收集的主动反馈、来自其他制药公司或参与行业合作倡议的医疗监管机构代表的共享知识、与专门从事监管文件开发的供应商合作，以及与监管政策科学家的合作。来自FDA的监管评审人员明确表示偏好精简文本，并且不在文本、表格和图中重复相同数据。虽然精益CSR不能保证监管结果，并且有几个可能影响监管结果的混杂因素独立于文档风格，但试点内容映射的团队取得了巨大成功，其精益文档被评审人员引为获得优先审评或无疑问审评时钟停止等有利结果的原因之一。咨询前监管机构评审人员的案例也显示了类似积极反馈。
**结论**
制药行业越来越注重速度和敏捷性，以超越竞争对手、占领关键市场并更快地惠及患者。这增加了跨职能撰写团队更快创建更多复杂文档的负担，也增加了医疗监管机构评审人员阅读这些文档的负担。精益撰写（Lean Authoring）是一种旨在简化临床文档创建的战略方法，使评审人员更容易浏览和逻辑跟踪。然而，许多公司正经历创新或变革疲劳。根深固蒂的传统学术写作实践文化、对监管评审人员需求缺乏理解以及无效的变革管理实践可能会阻碍采纳。通过有效阐明精益撰写的益处、获得高层利益相关者的强有力支持以及提供充分的培训和变更管理，公司可以成功过渡到精益撰写。制药格局正在迅速变化，自动化和AI处于这些变化的前沿。内容需要在数字化之前进行良好结构和调整，才能充分发挥AI的潜力。简而言之，“AI的好坏取决于其训练的内容”。
