综述：儿科黑色素瘤：新兴疗法与正在进行的临床试验

《Dermatology and Therapy》：Pediatric Melanoma: Emerging Therapies and Ongoing Clinical Trials

　　

儿科黑色素瘤是一种罕见但临床独特的恶性肿瘤，占所有黑色素瘤病例的1–4%。它包含独特的亚型——Spitzoid黑色素瘤（Spitzoid melanoma）、先天性黑色素细胞痣（congenital melanocytic nevi）基础上发生的黑色素瘤和经典型黑色素瘤——每种亚型具有特定的生物学行为和治疗意义。尽管手术切除仍然是主要治疗手段，但全身性治疗通常借鉴成人方案并超说明书使用，针对儿科人群的疗效、剂量和安全性数据有限。本叙述性综述总结了当前的治疗方法，包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）和靶向治疗（targeted therapy）的使用，并强调了现有前瞻性和回顾性研究的结果。此外，本文还综述了正在进行的临床试验，这些试验探索新策略，如嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）疗法、自然杀伤细胞（natural killer cell, NK）输注、Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）通路抑制剂和癌症疫苗。尽管研究兴趣日益增加，但由于疾病罕见、缺乏长期毒性数据以及生物标志物驱动的分层有限，挑战依然存在。扩大以儿科为重点的临床研究、整合分子谱分析以及满足发育和社会心理需求对于改善护理至关重要。正在进行的试验可能有助于为这一脆弱人群量身定制更安全、更有效的治疗方法铺平道路。

**引言（Introduction）**
儿科黑色素瘤是一种罕见但日益被认识的恶性肿瘤，约占所有黑色素瘤病例的1–4%和所有儿科恶性肿瘤的1%。在青少年中比例更高，15–19岁年龄组中黑色素瘤占所有恶性肿瘤的7.1%。儿科黑色素瘤具有独特的组织学亚型，包括Spitz黑色素瘤（Spitz melanoma）、先天性黑色素细胞痣（congenital melanocytic nevi, CMN）基础上发生的黑色素瘤和经典型黑色素瘤。每种亚型具有独特的生物学行为和治疗意义，以及不同的皮肤镜特征。由于临床表现不典型且对儿童病例的警惕性低，诊断延迟常见。儿科黑色素瘤通常不呈现成人中的经典特征——无色素性、出血/肿块、颜色均匀、新发、演变（ABCDE），因此提出了改良的ABCDE和颜色、均匀性、凸起（CUP）等替代算法以辅助检测。此外，Spitz样病变常与良性Spitz痣和Spitz黑色素瘤相似，若无分子分析则难以区分。因此，这些罕见的真正黑色素瘤病例常在晚期才被诊断，影响预后和治疗决策。儿科黑色素瘤的罕见性具有重要的治疗意义。极少有全身性疗法在儿童中经过正式评估，儿科特异性批准、剂量数据和长期安全性信息仍然有限。因此，高危或晚期疾病的治疗决策常基于成人黑色素瘤证据、小型儿科病例系列、同情性使用经验或免疫检查点抑制剂和靶向治疗的超说明书使用。儿科黑色素瘤的治疗指南在很大程度上从成人研究推断，特别是针对高危和转移性病例。治疗的基石仍然是手术切除（在大多数病例中可治愈），但辅助和全身性治疗在儿科环境中常超说明书使用，药代动力学、疗效和毒性数据有限。尽管免疫疗法和精准肿瘤学的最新进展彻底改变了成人黑色素瘤的管理，但将这些突破转化为儿科患者仍具挑战性。专门临床试验的缺乏、疾病的罕见性以及对生长中儿童长期毒性的担忧减缓了治疗创新。然而，一些研究正在探索分子诊断和登记在改善分类和指导治疗中的作用。本叙述性综述旨在总结儿科黑色素瘤的治疗现状，突出研究新兴疗法的正在进行的临床试验，并讨论未来方向。

**方法（Methods）**
本叙述性综述的目的是识别、总结和批判性评估支持儿科黑色素瘤当前和新兴疗法（包括已批准和超说明书治疗）以及正在进行的临床试验的临床证据。综述遵循叙事性综述文章评估量表（Scale for the Assessment of Narrative Review Articles, SANRA）的建议进行。检索在PubMed/MEDLINE、Google Scholar和ClinicalTrials.gov中进行，时间范围为2010年1月1日至2025年8月1日。使用的检索词及其组合包括：“儿科黑色素瘤”“儿童期黑色素瘤”“青少年黑色素瘤”“皮肤黑色素瘤”“免疫疗法”“检查点抑制剂”“纳武利尤单抗”“帕博利珠单抗”“伊匹木单抗”“靶向治疗”“BRAF抑制剂”“MEK抑制剂”“达拉非尼”“曲美替尼”“CAR-T细胞”“B7-H3”“NK细胞”“Wnt通路”“替加维欣特”“临床试验”和“新兴治疗”。无地理限制。仅考虑以英文发表的同行评审全文文章。纳入标准：主要纳入：随机对照试验（RCT）、1–3期临床试验和针对儿童、青少年和年轻成人（CAYA，≤21岁）人群的前瞻性临床研究；次要纳入：当无前瞻性数据时，纳入患者数>5的回顾性研究、病例系列和病例报告；排除：动物/体外研究、无全文的会议摘要和社论。两位评审者（P.B.S.和M.H.S.）独立筛选标题和摘要。检索符合纳入标准的全文，通过讨论解决分歧。对于每项纳入研究，提取以下数据：研究设计、患者群体、样本量、肿瘤特征、治疗干预（类型、机制、剂量）、对照、主要结局（反应率、无进展生存期、毒性）、随访时间和报告的不良事件（AE）。对于正在进行的临床试验，我们审查了ClinicalTrials.gov的条目，通过条件（“黑色素瘤”）、年龄组（儿童、青少年、CAYA）和状态（“招募中”“活跃”或“已完成”）进行筛选。如果相关试验纳入≤21岁的患者并测试免疫疗法、靶向疗法或细胞疗法，则纳入。鉴于儿科黑色素瘤的罕见性和研究设计的异质性（患者群体、年龄范围、治疗背景、干预措施和结局指标），未进行定量荟萃分析。相反，通过根据治疗类别、临床背景、年龄组、疾病阶段和证据水平对研究进行分组，以叙述性方式综合结果。在可能的情况下，还考虑了组织学亚型、分子改变、反应结局、生存终点和不良事件。使用比较表格总结临床模式、现有证据的局限性和未来研究方向。

**结果（Results）**
**当前治疗现状（Current Treatment Landscape）**
对于局限性儿科黑色素瘤，手术切除并保证适当切缘仍是标准一线治疗。儿童前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）的指征从成人指南推断，通常适用于厚度>0.8 mm或伴有溃疡的肿瘤，即根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第8版分类的T1b期。在切除的高危期别（IIB–IIIC）中，辅助全身性治疗如抗程序性死亡受体1（anti-PD-1）药物（KEYNOTE-716试验中的帕博利珠单抗和CheckMate 76K中的纳武利尤单抗）在成人中显示出显著生存获益，并且纳入了少量青少年患者（≥12岁）。相比之下，对于不可切除或转移性疾病（III–IV期），尽管大多数是超说明书使用，但常采用全身性治疗。

**免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）**
总体而言，免疫检查点抑制剂的证据在青少年和辅助治疗环境中最为有力，而在更年幼儿童和罕见分子亚型中的数据仍然稀少。一些回顾性系列、早期阶段试验和孤立病例报告评估了ICIs在儿科黑色素瘤中的应用。2025年，在MELCAYA欧盟项目中，报告了99例接受全身性治疗的儿科患者，其中81例接受抗PD-1药物治疗。中位年龄14岁（范围2–18岁），其中37例年龄≤12岁。总体而言，38例患者接受了辅助抗PD-1治疗，3年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）率分别为70.6%和81.1%。2例患者接受新辅助抗PD-1治疗；均实现病理完全缓解并保持无病状态。共56例患者因晚期疾病接受治疗：43例接受一线抗PD-1为基础的治疗，12例接受二线，5例接受三线方案。在接受一线抗PD-1单药治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为25%，3年OS为34%，反映了高度预处理的晚期疾病队列的结果。报告的毒性与此前成人黑色素瘤中的发现一致。一项来自中国三个中心的回顾性队列研究纳入了9例IIB–IV期黑色素瘤患者（平均年龄11.3岁），在术后3个月内接受辅助帕博利珠单抗治疗。1年无复发生存期（RFS）为88.9%，仅1例（11%）复发。中位RFS在分析时未达到。不良事件（AE）大多轻微。KEYNOTE 051试验（1–2期）纳入了154例患有各种晚期实体瘤的儿科患者，包括8例黑色素瘤患者（5例PD-L1阴性）。黑色素瘤亚组未观察到客观反应。在整个队列中，ORR为9%，主要见于淋巴瘤病例。3–5级AE发生在45%的参与者中。重要的是，该研究主要旨在评估安全性和剂量，尽管评估了每种肿瘤类型的客观反应，但黑色素瘤患者数量极少限制了该亚组疗效的解释。此外，病例报告描述了帕博利珠单抗在青少年中的良好结局。一例着色性干皮病（XP）和晚期黑色素瘤患者在接受6个周期帕博利珠单抗后实现了疾病长期稳定。关于纳武利尤单抗，来自波兰的回顾性系列中，8例青少年黑色素瘤患者接受了纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗。8例患者中有6例观察到完全缓解，估计3年PFS为78%。3例发生≥2级AE。一项美国系列（Bowden等）纳入了6例接受辅助纳武利尤单抗治疗的CAYA患者（年龄2–20岁）。中位随访3.4年后，所有患者均存活且无复发。2例患者出现轻度免疫相关AE；未发生严重AE。在ADVL1412试验中，1例黑色素瘤青少年作为更广泛早期安全性研究的一部分接受了纳武利尤单抗。未观察到客观反应，尽管该试验并非旨在评估黑色素瘤特异性疗效。此外，一些病例报告支持纳武利尤单抗在儿科黑色素瘤中的潜在活性。1例黏膜黑色素瘤青少年在手术切除和辅助纳武利尤单抗后保持无病状态；1例先天性转移性黑色素瘤婴儿在接受纳武利尤单抗后实现部分缓解。尽管尚无正式试验评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在儿科黑色素瘤中的疗效，但一些病例报告描述了其超说明书使用。这些包括Mitre等（2021年）报告的1例2岁患者和Aljundi等（2022年）报告的1例青少年。在某些病例中，联合治疗是在PD-1阻断单药治疗失败后进行的。虽然这些病例报告中安全性数据似乎可控，但疗效结局异质性大，且长期随访稀缺。伊匹木单抗单药治疗已在两项前瞻性试验中研究。在一项1期试验中，纳入了33例复发或难治性实体瘤儿童（其中12例为黑色素瘤），伊匹木单抗以递增剂量（1、3、5或10 mg/kg）给药。黑色素瘤亚组未观察到完全或部分缓解，尽管7例患者疾病稳定≥6周。毒性随剂量增加而增加。一项2期多中心试验纳入了12例患有不可切除III期或IV期黑色素瘤的青少年（12–18岁）。患者接受3 mg/kg（n=4）或10 mg/kg（n=8）每3周一次，共4剂。3 mg/kg组的1年总生存率为75%，10 mg/kg组为62.5%。有限数量患者观察到部分缓解或疾病稳定，10 mg/kg剂量时毒性显著更高。此外，一些病例报告和小型系列描述了伊匹木单抗单药使用，以及联合帕博利珠单抗或如前所述的纳武利尤单抗。

**靶向治疗：BRAF/MEK抑制剂（Targeted Therapy: BRAF/MEK Inhibitors）**
在意大利一项回顾性系列中，6例BRAF V600E/K突变黑色素瘤儿科患者在同情性使用下接受了达拉非尼和曲美替尼治疗。4例接受辅助治疗的患者在中位22个月随访时保持无病状态。2例转移性疾病患者中，1例实现完全缓解持续19.3个月，另1例进展并死亡。治疗相关AE包括肌酸激酶升高、左心室射血分数（LVEF）降低、腹泻和皮疹。在一项1期剂量递增试验中，6例患有不可切除BRAF V600突变黑色素瘤的青少年（12–17岁）接受了维莫非尼（720或960 mg BID）。未观察到剂量限制性毒性，但未出现客观反应。中位PFS为4.4个月，总生存期（OS）为8.1个月。由于募集缓慢，该研究提前终止。

**干扰素α_2b（Interferon-α_2b）**
大剂量干扰素α_2b已在两个儿科队列中评估。一项美国前瞻性研究使用成人剂量治疗了15例切除后III期黑色素瘤儿童。中位随访19.8个月后，15例患者中12例仍无复发。毒性频繁，包括3–4级中性粒细胞减少、肝酶升高和疲劳。另一项中国队列（n=15）报告了类似治疗，中位RFS为38.7个月。10例患者复发，5例因毒性提前停药。≥3级AE发生在13%的患者中，最常见的事件为发热、皮疹和中性粒细胞减少。

**正在进行的临床试验（Ongoing Clinical Trials）**
**免疫检查点抑制剂（ICIs）**
一项欧洲前瞻性多中心研究（纳入MELCAYA项目）将开始招募12–30岁患者，评估抗PD-1疗法联合或不联合伊匹木单抗在早期和晚期黑色素瘤中的反应和安全性，分析生殖不良事件并收集样本检测抗苗勒管激素。另外，一项荷兰长期登记研究（NCT04196452）正在随访年龄<18岁接受伊匹木单抗治疗的患者，评估安全性和生存结局。一项已完成的真实世界观察性研究（NCT06163170）评估了纳武利尤单抗±伊匹木单抗在切除或转移性黑色素瘤儿科患者中的安全性和有效性，提供了安全性及有效性的真实世界数据。

**细胞疗法（Cell-Based Therapies）**
靶向B7-H3的CAR-T细胞平台目前正在儿科实体瘤（包括黑色素瘤）中进行测试。一项1期研究（NCT04897321）正在评估B7-H3导向的CAR-T细胞在≤21岁复发/难治性肿瘤患者中的安全性和最大耐受剂量（MTD）。另一项1期试验（NCT04483778）正在评估B7-H3 CAR-T细胞单用或联合CD19 CAR和帕博利珠单抗在26岁及以下儿童和年轻成人中的疗效。此外，一项长期随访方案（NCT06508775）纳入了既往接受MB-CART19.1、MB-CART20.1或MB-CART2019.1治疗的儿科患者，用于监测复发和长期转基因持久性。一项已完成的研究（NCT02107963）探索了抗GD2 CAR-T细胞在1–35岁GD2+实体瘤（包括黑色素瘤）儿童和年轻成人中的应用。自然杀伤（NK）细胞疗法也在研究中。一项1期试验（NCT03420963）正在招募1–40岁患者，评估化疗后扩增脐血NK细胞输注在复发/难治性黑色素瘤及其他儿科实体瘤中的安全性和剂量。

**靶向疗法（Targeted Therapies）**
β-连环蛋白通路抑制剂替加维欣特（tegavivint）正在一项1/2期研究（NCT04851119）中调查，纳入年龄12个月–30岁的患者。该研究将黑色素瘤纳入其适应症，评估安全性、最大耐受剂量（MTD）和早期活性信号。

**疫苗为基础的方法（Vaccine-Based Approaches）**
一项1期试验（NCT00258687）评估了自体粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌肿瘤细胞疫苗（GVAX）在儿科和成人患者中的安全性和可行性，包括一个年龄<18岁的黑色素瘤队列。另一项已完成的试验（NCT00020267）评估了黑色素瘤抗原基因3（MAGE）-12肽疫苗在MAGE-12+肿瘤（包括黑色素瘤）青少年和成人中的应用。

**讨论（Discussion）**
本叙述性综述综合了儿科黑色素瘤全身性疗法和正在进行临床试验的现有证据，突出了治疗进展的差距和机遇。儿科黑色素瘤仍然罕见且具有生物学异质性，关键局限性阻碍了基于证据的治疗决策。大多数全身性疗法从成人方案推断并超说明书使用，通常缺乏可靠的儿科药代动力学或安全性数据，造成最佳剂量、年龄相关药效学和长期效果的不确定性。疗效解释进一步受到年龄、疾病分期、治疗背景和黑色素瘤亚型异质性的影响。许多研究合并了CAYA人群，一些试验甚至延伸至30岁以上患者。因此，CAYA队列的结果不应被视为严格儿科人群（尤其是12岁以下儿童）的代表。在早期阶段、回顾性或同情性使用环境中治疗的患者通常具有晚期或生物学侵袭性疾病，部分解释其与成人相比更低的反应率。儿科亚型间的生物学差异显著。青少年的经典型黑色素瘤可能类似于成人紫外线（UV）相关黑色素瘤，而Spitz黑色素瘤和来源于CMN的黑色素瘤具有独特的驱动因素、肿瘤突变负荷、激酶融合、NRAS驱动的生物学或发育起源。这些变异可能影响肿瘤免疫原性、免疫微环境组成以及对免疫检查点抑制剂的敏感性。未来研究应按年龄组、组织学和分子亚型、驱动改变、肿瘤突变负荷、PD-L1状态、治疗背景和疾病阶段报告结局。在MELCAYA队列中，结局根据治疗背景差异显著。辅助抗PD-1治疗与良好的生存结局相关，而晚期疾病中的抗PD-1单药治疗活性较为温和，3年OS为34%。这些较差的结局不应单纯解释为年龄相关的劣势，因为它们可能反映晚期疾病负担、转诊偏倚、既往治疗暴露、小样本量和生物学异质性。尽管如此，它们强调不能直接将成人疗效估计外推到所有儿科黑色素瘤亚型。此外，迫切需要生物标志物来指导儿科黑色素瘤的治疗。罕见且致命的中枢神经系统（CNS）原发性黑色素瘤可能是一种在伴有巨大/巨大型先天性黑色素细胞痣的婴儿期发生的特定亚型。这些黑色素瘤通常携带NRAS Q61突变，并对全身性疗法耐药。目前，仅少数分子标志物（如BRAF V600突变）指导治疗选择，其他标志物如PD-L1表达在免疫治疗反应中的作用仍在该年龄组中探索不足或未经验证。然而，现有临床证据有限且未按组织学或分子亚型充分分层，阻碍了亚型特异性治疗建议，并强调了开展分子驱动的儿科试验的必要性。长期安全性数据的缺乏进一步复杂化治疗管理决策。儿童可能经历独特的毒性或晚期效应，包括内分泌紊乱、发育和生育受损或继发恶性肿瘤。这些风险在考虑具有已知累积毒性的免疫疗法或靶向疗法时尤为相关。同时，心理社会支持考虑至关重要但常被低估。儿科和青少年患者面临发育和情感挑战，可能因积极治疗和长期随访而加剧，包括学校生活、社会关系和适龄自主性的中断。治疗相关后遗症如可见疤痕、致残性手术、脱发、慢性疲劳或功能限制可能对身体形象、自尊和社会融入产生负面影响，尤其在青春期。这些因素也会影响长期全身性治疗和监测方案的依从性，强调综合、以家庭为中心的支持性护理的必要性。此外，从儿科到成人黑色素瘤服务的结构化过渡途径对于确保年龄增长后护理连续性、长期毒性监测和持续心理社会支持至关重要，但这些方面在大多数临床研究中仍未得到充分解决。一些正在进行的临床试验正在研究创新方法，可能有助于弥合这些差距。回顾性和前瞻性研究正在评估免疫检查点抑制剂在儿科黑色素瘤中的安全性和有效性，在选定的患者中观察到早期临床获益信号。诸如MELCAYA项目和荷兰伊匹木单抗登记等试验旨在产生前瞻性安全性和结局数据，可能有助于优化未来使用。细胞疗法也在探索中，特别是靶向B7-H3和GD2的CAR-T细胞平台。虽然仍处于早期开发阶段，但这些策略可能为难治性或高风险病例提供新的治疗途径。自然杀伤（NK）细胞输注和接受CAR-T治疗患者的长期随访可能进一步提供安全性和持久性信息。靶向药物如替加维欣特代表了一种机制驱动的方法，特别适用于Wnt/β-连环蛋白信号失调的肿瘤。基于疫苗的免疫疗法，如GVAX或针对黑色素瘤相关抗原（如MAGE-12）的肽疫苗，仍处于实验阶段，但反映了向个性化免疫治疗的更广泛趋势。展望未来，该领域面临若干挑战。扩大国际儿科试验网络对于克服疾病罕见性和开展充分效力的研究至关重要。精准医学方法，包括常规分子谱分析，可以增强患者分层和试验资格。整合免疫疗法与细胞或靶向药物的联合疗法可能提高疗效，尤其在晚期疾病中。方案应针对儿科人群量身定制，剂量、毒性监测和长期随访应围绕发育考虑进行设计。最后，在临床研究框架内更一致地整合心理社会支持对于解决儿童黑色素瘤诊断和治疗的更广泛影响是必要的。

**局限性（Limitations）**
本叙述性综述受限于罕见病研究固有的局限性，包括小样本量、回顾性偏倚、研究设计异质性、长期随访不完整以及毒性报告不一致。现有证据的主要局限性在于许多研究合并了生物学上不同的黑色素瘤亚型和广泛的年龄组，通常未提供年龄分层或分子分层后的结局。因此，关于12岁以下儿童以及罕见亚型如CMN相关黑色素瘤或Spitz黑色素瘤的结论应被视为假设生成。此外，一些正在进行的试验纳入青少年和年轻成人（至30岁或更年长），限制了其结果对严格儿科人群的直接适用性。

**结论（Conclusions）**
儿科黑色素瘤提出了区别于成人黑色素瘤的独特临床、组织学和治疗挑战。虽然手术管理仍然是治疗的基石，但支持儿童全身性疗法的数据有限，大多从成人人群推断而来。免疫疗法和靶向治疗的最新进展显示出前景，但其在儿科中的应用需要通过专门试验进行进一步验证。细胞疗法、分子靶向药物和登记系统的持续开发代表了向个性化和循证管理的重要一步。为改善结局，未来研究必须优先考虑儿科特定研究设计、长期安全性监测以及精准医学和针对年轻患者量身定制的支持性护理的整合。