新研究项目：2型糖尿病（Type 2-Diabetes）痴呆（Dementia）更好防护（DIAB-IN-MIND）

《Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie》：Nieuw onderzoeksproject: betere bescherming tegen dementie bij type 2-diabetes (DIAB-IN-MIND)

　　

全球范围内，65-99岁人群中五分之一患有糖尿病（13600万人）。预计到2030年这一数字将增至19500万人，到2045年将增至27600万人¹。荷兰有110万人患有2型糖尿病（Type 2-Diabetes, T2DM），预计到2040年将上升至150万人²。过去二十年间，T2DM患者的预期寿命显著延长，部分得益于心血管治疗领域的进步³。由于预期寿命延长，糖尿病患者越来越频繁地面临与糖尿病和衰老相关的疾病，尤其是痴呆（Dementia）。T2DM患者发生痴呆的风险比无糖尿病者高约60-70%，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease）和血管性痴呆（Vascular Dementia）的风险均升高。法国一项大型研究的分析显示，70岁人群痴呆的绝对风险在无糖尿病时约为13-14%，而有糖尿病时约为21-23%⁴。据估计，全球约十分之一至十五分之一的痴呆病例与糖尿病相关⁵。痴呆对患者及其照护者均有重大影响，并伴随高额医疗成本。目前，研究人员尚不能有效预防糖尿病相关痴呆，需要深入研究糖尿病相关痴呆的潜在生物学机制，这些机制可作为新治疗靶点。

糖尿病相关痴呆的病理生理学复杂且多因素。早期实验研究表明，微血管功能障碍（Microvascular Dysfunction）和脑胰岛素抵抗（Brain Insulin Resistance）均可能发挥作用。微血管功能障碍导致灌注缺陷、低氧血症以及因血管生成受损导致的脆弱血管，可引起白质病变、脑萎缩和微出血，进而导致认知功能障碍⁶。胰岛素参与大脑多个过程，包括突触可塑性（Synaptic Plasticity）、神经元生长、神经保护、脑血管舒张和能量代谢。大脑对胰岛素敏感性降低会扰乱这些过程，可能促进认知衰退。此外，微血管功能障碍与脑胰岛素抵抗之间可能存在双向关联，两种机制相互强化。然而，微血管功能障碍和脑胰岛素抵抗作用的大部分证据来自动物研究。直到最近，研究人员还无法在人类大脑中很好地测量微血管功能和脑胰岛素抵抗，新技术的发展使这成为可能。

在糖尿病基金会（Diabetes Fonds）支持下，为期四年的DIAB-IN-MIND项目将研究T2DM患者的微血管功能障碍和脑胰岛素抵抗。该项目旨在探究脑胰岛素抵抗和微血管功能障碍是否确实对T2DM患者的痴呆有贡献，并寻找新的预防性治疗靶点。

脑胰岛素抵抗将通过神经源细胞外囊泡（Neuron-Derived Extracellular Vesicles, NDEVs）进行测量。所有体细胞每天释放大量囊泡，这些囊泡包含有关来源细胞的丰富信息。NDEVs由脑细胞释放，可提供关于大脑功能的宝贵信息。研究人员将在该项目中测量源于脑细胞的囊泡中的胰岛素敏感性，这直接反映大脑的胰岛素敏感性。此前研究表明，NDEVs中测量的胰岛素抵抗与无糖尿病人群的痴呆风险升高相关，但NDEVs与糖尿病相关痴呆的关系尚不明确⁷。

此外，微血管功能将通过先进的磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）技术测量，包括超高分辨率7T MRI、3T MRI、体素内不相干运动（Intravoxel Incoherent Motion, IVIM）和动脉自旋标记（Arterial Spin Labeling, ASL）。利用这些技术，研究人员将测量微血管灌注、微血管血流速度、血流搏动性以及微血管对高碳酸血症（Hypercapnia）的反应性。

在DIAB-IN-MIND项目中，NDEVs和微血管功能指标将与脑损伤（通过扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）测量）以及认知结果（通过神经心理学测试确定）进行相关性分析。

尽管目前尚无证据表明脑胰岛素抵抗可逆转，但研究表明植物性饮食可改善外周胰岛素敏感性¹¹。相反，动物产品（尤其是加工肉类）的摄入与体重增加和不良代谢结果相关¹²。因此，DIAB-IN-MIND将研究通过植物性饮食是否可使脑胰岛素抵抗逆转，使用NDEV测量作为遵循三个月植物性饮食参与者脑胰岛素敏感性的指标。

该项目将利用多项正在进行研究的数据（见原表2），包括T2DM患者和认知功能相关队列。

该项目的最终目标是开发一个风险预测模型，用于评估T2DM患者的终生风险（Lifetime Risk）和十年风险（Ten-Year Risk）。这将有助于识别哪些糖尿病患者最能从针对性预防中获益，并帮助纳入合适的受试者参与未来预防痴呆的临床试验。现有类似风险模型的研究常受限于小样本队列、缺乏外部验证或预测期限不超过十年^13,14。DIAB-IN-MIND的风险预测模型将基于大型队列并广泛进行外部验证。

DIAB-IN-MIND的目标是更好理解糖尿病相关痴呆的病理生理学，并寻找预防性治疗的切入点。通过结合7T-MRI绘制脑微脉管图和测量NDEVs作为脑胰岛素抵抗指标等先进技术，该研究旨在证明脑胰岛素抵抗伴随微血管损伤和认知衰退，并探究植物性饮食是否可逆转脑胰岛素抵抗。目前尚缺乏外部验证的 robust 预测模型用于评估糖尿病相关痴呆的终生风险和十年风险，DIAB-IN-MIND也将在此方面做出重要贡献。

## 研究背景与问题

全球范围内，65-99岁人群中五分之一患有糖尿病（13600万人），预计到2045年将增至27600万人。荷兰现有110万T2DM患者，预计2040年将达150万。过去二十年，得益于心血管治疗进步，T2DM患者预期寿命显著延长，但这也使其更易罹患与糖尿病及衰老相关的疾病，尤其是痴呆。T2DM患者痴呆风险较非糖尿病者高60%-70%，阿尔茨海默病与血管性痴呆风险均有增加。据估计，全球约十分之一至十五分之一的痴呆病例与糖尿病相关。痴呆对患者、照护者及社会均构成沉重负担，但目前研究人员尚缺乏有效预防糖尿病相关痴呆的手段，亟需探索其潜在生物学机制以寻找新治疗靶点。

现有研究提示，微血管功能障碍与脑胰岛素抵抗可能是关键病理机制。微血管功能障碍可导致灌注缺陷、低氧血症、血管脆弱性增加，引发白质病变和脑萎缩；脑胰岛素抵抗则干扰突触可塑性、神经保护等关键过程。然而，这些机制的大部分证据源于动物研究，人类研究长期受限于测量技术不足。因此，开展能在人体中直接评估这些机制的研究至关重要，这正是DIAB-IN-MIND项目的核心出发点。

## 研究设计与目标

DIAB-IN-MIND是由Diabetes Fonds资助的四期研究项目，旨在明确脑胰岛素抵抗和微血管功能障碍是否确实对T2DM相关痴呆有贡献，并寻找预防性治疗的新靶点。该研究还致力于开发经外部验证的痴呆风险预测模型，以识别高风险人群并指导未来临床试验。

## 主要关键技术方法

项目采用NDEVs技术直接测量脑胰岛素敏感性，利用7T MRI、3T MRI、IVIM及ASL等先进MRI技术评估脑微血管功能，通过DTI量化脑白质损伤，并结合神经心理学测试评估认知功能。在饮食干预研究中，以NDEVs为指标评估三个月植物性饮食对脑胰岛素抵抗的影响。项目还整合多项已有研究的数据资源，构建并外部验证T2DM患者痴呆风险的终身及十年预测模型。

## 研究结果

### 2型糖尿病与痴呆的流行病学关联
基于法国大型队列研究数据，研究人员指出70岁人群痴呆绝对风险在无糖尿病时为13%-14%，而合并糖尿病时升至21%-23%。全球约十分之一至十五分之一的痴呆病例可归因于糖尿病，凸显T2DM作为痴呆可调控危险因素的重要性。

### 糖尿病相关痴呆的病理机制：微血管功能障碍与脑胰岛素抵抗
T2DM相关痴呆的病理生理复杂且多因素。微血管功能障碍导致灌注不足、低氧及异常血管生成，引发白质损伤、脑萎缩和微出血。胰岛素参与脑内突触可塑性、神经元生长、神经保护、脑血管舒张及能量代谢等多项功能，脑胰岛素抵抗可扰乱这些过程。两种机制可能存在双向强化关系。此前因技术限制，人类研究难以直接验证，新技术的发展使在人体中的测量成为可能。

### 脑胰岛素抵抗的测量：NDEVs技术
NDEVs作为新型生物标志物，可直接反映脑细胞的胰岛素敏感性。既往研究显示NDEVs中的胰岛素抵抗与非糖尿病人群的痴呆风险相关，但其在T2DM相关痴呆中的作用尚待明确。

### 微血管功能的MRI评估
项目采用7T MRI、IVIM和ASL等技术，测量微血管灌注、血流速度、搏动性及对高碳酸血症的反应性，全面评估脑微血管功能状态。

### 饮食干预的可逆性研究
尽管脑胰岛素抵抗的可逆性尚无证据，但植物性饮食改善外周胰岛素敏感性的已有发现促使研究人员探索其对脑胰岛素抵抗的潜在逆转作用。项目采用NDEVs监测三个月植物性饮食干预后脑胰岛素敏感性的变化。

### 风险预测模型开发
现有T2DM痴呆风险模型存在样本量小、缺乏外部验证或预测期限短等局限。DIAB-IN-MIND将基于大型队列构建覆盖终身及十年的风险预测模型，并进行广泛外部验证。

## 研究结论

糖尿病相关痴呆的病理生理学复杂且尚未充分阐明。DIAB-IN-MIND项目通过整合7T-MRI脑微血管成像与NDEVs脑胰岛素抵抗测量等前沿技术，旨在证实脑胰岛素抵抗与微血管损伤及认知衰退的关联，并探索植物性饮食对脑胰岛素抵抗的可逆性效应。此外，项目将构建经外部验证的robust风险预测模型，以评估T2DM患者的终生及十年痴呆风险，为精准预防和临床试验受试者筛选提供工具，在糖尿病相关痴呆防治领域做出重要贡献。