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免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）越来越广泛地应用于肿瘤治疗。眼部免疫介导的不良事件罕见，但可能累及角膜，并进展为角膜融解或穿孔。研究人员报告了两例男性转移性恶性肿瘤患者，在ICI治疗期间发生了严重的角膜疾
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）越来越广泛地应用于肿瘤治疗。眼部免疫介导的不良事件罕见，但可能累及角膜，并进展为角膜融解或穿孔。研究人员报告了两例男性转移性恶性肿瘤患者，在ICI治疗期间发生了严重的角膜疾病。一名65岁转移性肾细胞癌患者，在接受帕博利珠单抗（pembrolizumab，程序性细胞死亡蛋白1抑制剂，PD-1抑制剂）治疗时，最初出现复发性结膜炎和上皮缺损。随后的病程中，观察到双侧前基质变薄伴上皮下瘢痕形成。通过强化局部使用N-乙酰半胱氨酸和环孢素A治疗，病情得到稳定。一名55岁转移性非小细胞肺癌患者，在接受阿替利珠单抗（atezolizumab，程序性死亡配体1抑制剂，PD-L1抑制剂）治疗时，出现双侧角膜糜烂，并迅速进展为旁中心溃疡、右眼角膜穿孔和左眼后弹力层膨出。考虑到患者还接受了其他全身性肿瘤治疗、既往全脑放疗和眼睑闭合不全，推测其病因是多因素的。对右眼进行了穿透性角膜移植术，左眼进行了羊膜移植术。对于在ICI治疗期间出现新发上皮缺损、溃疡或基质变薄的患者，应将ICI相关性角膜融解作为鉴别诊断考虑。早期强化局部治疗和多学科管理对于限制疾病进展至关重要。
**论文解读**
**研究背景、存在问题与研究必要性**
免疫检查点抑制剂（ICIs）作为单克隆抗体，可阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡受体-1（PD-1）及程序性死亡配体-1（PD-L1）等信号通路，增强T细胞抗肿瘤免疫应答，在肿瘤学中的应用日益广泛。然而，随着使用增加，免疫介导的不良事件（irAEs）在多个器官系统中被报告。眼部irAEs较为罕见，但可能涉及角膜，严重时可发展为角膜融解甚至穿孔。目前，ICI相关性角膜融解的临床特征、危险因素及管理策略尚不明确，需通过病例报告加深认识。为此，研究人员报告了两例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后发生严重角膜疾病的男性患者，旨在提高对此类并发症的警惕性并探讨诊疗策略。该研究发表于《Die Ophthalmologie》。
**主要关键技术方法**
本研究为病例报告，无实验或队列样本。诊断方法包括裂隙灯显微镜检查、前段光学相干断层扫描（OCT）评估角膜结构；治疗手段涵盖局部药物治疗（如N-乙酰半胱氨酸、环孢素A、莫西沙星、地塞米松）以及手术干预（穿透性角膜移植术PKP、羊膜移植术AMT、外侧睑成形术）。对眼睑闭合不全患者采用肉毒杆菌毒素治疗。病例来源为临床接诊的两位转移性肿瘤患者，未提及特定队列。
**研究结果**
**Fallberichte（病例报告）**
- **Fall 1**：一名65岁转移性肾细胞癌男性患者，在帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿昔替尼（VEGFR抑制剂）治疗约10个月后出现复发性结膜炎和视力下降。裂隙灯检查显示右眼大面积上皮缺损伴结膜充血及黏液分泌物，左眼未见异常。细菌培养检出Cutibacterium acnes，但无感染性角膜炎证据。局部使用莫西沙星和地塞米松后，3周内右眼出现显著前基质变薄，左眼眼表干燥加重。治疗约14个月后，双眼出现旁中心基质缺损伴上皮下瘢痕，前段OCT证实双侧前基质变薄。局部治疗调整为N-乙酰半胱氨酸和环孢素A后病情稳定。由于角膜炎和多发性关节炎等不良反应，帕博利珠单抗和阿昔替尼分别于治疗开始后12个月和14个月停用。最终视力右眼为1/15，左眼为0.5，建议佩戴硬性透气性角膜接触镜。
- **Fall 2**：一名55岁转移性非小细胞肺癌男性患者，初诊视力右眼0.5（伴弱视）、左眼1.0，角膜未见异常，但眼底检查发现脉络膜转移。全身治疗包括全脑放疗、阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）、奥希替尼（EGFR-TKI）、卡铂/培美曲塞、贝伐珠单抗（VEGF抑制剂）及鞘内甲氨蝶呤。ICI治疗约2个月后出现双侧角膜糜烂，视力降至右眼0.25、左眼0.16；同时因左侧周围性面神经麻痹出现左眼眼睑闭合不全（发生于全脑放疗后）。3个月后，双眼出现旁中心溃疡，眼睑闭合不全以肉毒杆菌毒素处理。6个月后，右眼角膜穿孔、左眼后弹力层膨出，视力右眼0.1、左眼0.32。紧急行右眼穿透性角膜移植术（PKP）及左眼羊膜移植术（AMT）联合外侧睑成形术。
**Diskussion（讨论）**
本病例支持ICI治疗与角膜融解之间存在潜在关联。角膜融解通常由感染、风湿性疾病或外伤引起，而在ICI背景下，考虑为多因素机制，包括局部免疫失调和眼表屏障功能受损。病例1表现为上皮缺损向前基质融解进展，但局部治疗可稳定；需与神经营养性角膜病变及继发感染鉴别，但双侧病程及缺乏典型临床特征排除了这些诊断。类似非穿孔性病程在既往文献中也有报道。病例2病程更具侵袭性，早期即出现后弹力层膨出和穿孔，与文献中描述的快速恶化病例相似。此外，其他表现如边缘性角膜炎、结膜炎继发溃疡，提示临床异质性显著。两例潜伏期差异明显（病例1约10个月，病例2约2个月），早期起病和晚期起病均有文献支持。病例2中，暴露性角膜病变（左眼）、奥希替尼、贝伐珠单抗及全脑放疗等因素提示多因性起源，可能加速病程。病例1在局部N-乙酰半胱氨酸和环孢素A治疗后稳定，而病例2需紧急手术。文献中也有保守治疗稳定及进展至PKP的报道。角膜交联（CXL）可作辅助治疗，因其能增强基质抵抗酶解，在感染性溃疡中有效，但ICI相关性病例中的价值尚不明确，需在难治性病例中探索。
**研究结论（Fazit für die Praxis）**
本病例提示ICI治疗与角膜融解之间可能存在关联。早期强化局部治疗（包括润滑剂、皮质激素、抗生素、免疫调节剂及基质金属蛋白酶调节剂）可能限制疾病进展。在难治性病例中可考虑角膜交联，其作用需在进一步研究中明确。
