心脏重症监护室婴儿常规妥布霉素给药的药代动力学分析

《Pediatric Research》：Pharmacokinetic analysis of conventional tobramycin dosing for infants in the cardiac intensive care unit

　　

背景：氨基糖苷类药物在先天性心脏病（CHD）婴儿中的药代动力学数据有限。本研究旨在表征妥布霉素的药代动力学并确定心脏重症监护室（CICU）婴儿的最佳静脉给药剂量。
方法：研究人员对2020年1月1日至2024年12月31日期间在CICU中开始接受静脉常规剂量妥布霉素的>1个月至<12个月的婴儿进行了群体药代动力学分析。进行模拟以确定能够达到所需峰浓度（8–12?mg/L）和谷浓度（<1?mg/L）的给药方案。还根据浓度-时间曲线下面积（AUC）评估了方案达到次要目标的情况。
结果：纳入了55名婴儿，中位年龄3.5个月，体重5.1?kg。20名（36.4%）患者为早产儿。双室模型最好地描述了药代动力学数据，其中体重和估算肾小球滤过率（eGFR）被确定为清除率的显著协变量。每12小时给予3.5?mg/kg/剂的方案最佳地达到了目标峰浓度和谷浓度以及AUC目标。估算肾小球滤过率（eGFR）低于90?mL/min/1.73 m²的婴儿需要调整剂量以达到适当的目标达标率。
结论：先天性心脏病（CHD）婴儿的妥布霉素药代动力学与非CHD婴儿的已发表数据相当。每12小时给予3.5?mg/kg/剂是最佳方案，对于估算肾小球滤过率（eGFR）低于90?mL/min/1.73 m²需要调整剂量。
影响：先天性心脏病（CHD）婴儿的妥布霉素药代动力学数据有限。在心脏重症监护室（CICU）中，对年龄1个月至1岁的CHD婴儿静脉给予妥布霉素3.5?mg/kg/剂每12小时方案能够达到治疗目标。估算肾小球滤过率（eGFR）低于90?mL/min/1.73 m²的婴儿需要调整剂量以达到适当的目标达标率。本研究旨在表征CICU中婴儿的妥布霉素药代动力学，强调体重和肾功能作为个体化给药的重要协变量。

在心脏重症监护室（CICU）中，先天性心脏病（CHD）婴儿常因疑似耐药革兰阴性菌感染而接受妥布霉素治疗，但其药代动力学（PK）数据极为有限。现有研究多集中于新生儿群体，而对年龄>1个月至<12个月的婴儿，尤其是CHD患儿，缺乏系统评估。CHD婴儿因水肿导致分布容积（Vd）增加、肾灌注减少导致清除率（CL）降低，以及合并使用髓袢利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂等肾毒性药物，可能改变药物暴露和不良反应风险。此外，传统推荐剂量（6-7.5?mg/kg/天，分6-8小时给药）往往难以达到针对常见病原体（如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌）所需的更高峰浓度（8-12?mg/L），且谷浓度目标（<2?mg/L）可能不足以降低肾毒性。近年来，浓度-时间曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）作为更可靠的药效学靶点受到关注。因此，开展本研究旨在明确CICU中CHD婴儿的妥布霉素PK特征，并基于峰、谷浓度及AUC/MIC确定最佳静脉给药方案。研究结论对指导该特殊人群个体化用药具有重要意义，论文发表于《Pediatric Research》。

研究人员采用回顾性群体药代动力学（PK）分析方法，于2020年1月1日至2024年12月31日期间，纳入美国俄克拉荷马大学健康科学中心（OUHSC）附属儿童医院25张床位的CICU中>1个月至<12个月、接受常规静脉妥布霉素的婴儿。排除接受肾脏替代治疗、体外膜肺氧合（ECMO）、慢性肾脏病、基线急性肾损伤（AKI）、少于2个血药浓度数据或合并吸入妥布霉素者。数据来源包括电子病历系统（Epic和Meditech）。采用Phoenix NLME（Version 8.6）软件构建群体PK模型，通过逐步协变量搜索评估体重、估算肾小球滤过率（eGFR，根据Schwartz公式计算）等变量对参数的影响，并利用200次自举法和可视化预测检验验证模型。最终基于模型模拟不同给药方案（2.5-4?mg/kg/剂，每8或12小时），评估达标率（峰浓度8-12?mg/L，谷浓度<1?mg/L，AUC₂₄/MIC>50，AUC₂₄<100?mg·h/L），并为eGFR降低患儿探索每24小时给药调整方案。

**人口学和临床特征**
共纳入55名婴儿，中位年龄3.5个月，体重5.1?kg，67.3%为男性，36.4%为早产儿。96.4%在心脏手术后接受妥布霉素，主要适应症为菌血症（41.8%）和呼吸机相关性肺炎/气管炎（52.7%）。培养出的32株病原体中，最常见为肠杆菌属（28.1%）和铜绿假单胞菌（21.9%）。研究期间6名（10.9%）患儿发生急性肾损伤（AKI），中位发生在治疗第6.5天，83.3%合并使用≥1种肾毒性药物。发生AKI患儿的实测中位峰浓度为5.85?mg/L，谷浓度为1.07?mg/L。

**药代动力学建模**
共采集218份血清样本（每位受试者中位4份），10份低于定量下限。双室比例误差模型最佳描述数据，清除率（CL）和中央室分布容积（V1）的个体间变异分别为24%和28.4%。最终模型协变量为体重（Wt）对CL和V1、以及eGFR对CL，公式为：CL（L/h）=0.48×(Wt/5)×(eGFR/119)^0.5，V1（L）=1.56×(Wt/5)，分布清除率（CLd）为0.16?L/h，外周室容积（V2）为1.85?L。自举法和诊断图显示模型稳健且拟合良好。协变量影响分析表明，在典型体重（5?kg）患儿中，eGFR变化（69-180?mL/min/1.73 m²）对谷浓度的影响（0.4-1.2?mg/L）大于体重变化（3-8?kg）对谷浓度的影响（0.6-0.9?mg/L）。

**药代动力学模拟**
以5?kg、eGFR 119?mL/min/1.73 m²的典型婴儿为基础，评估多种每12小时给药方案。3.5?mg/kg/剂每12小时方案使64.2%的婴儿达到峰浓度8-12?mg/L（中位8.69?mg/L），但33%的婴儿谷浓度>1?mg/L（中位0.8?mg/L）。参考方案（2.5?mg/kg/剂每8小时）仅20%达到峰目标，而66%谷浓度超标。两种方案的AUC₂₄/MIC>50达标率均>95%，AUC₂₄<100?mg·h/L达标率约90%。进一步模拟不同eGFR水平（30-120?mL/min/1.73 m²）下3.5?mg/kg/剂每12小时方案，eGFR 50-120时峰达标率约70%，但eGFR降低时谷浓度>1?mg/L发生率显著增加（eGFR 120:32%，90:53%，70:73%，30:99%）。对于eGFR≤90的患儿，需延长给药间隔。模拟每24小时方案显示，eGFR 70和90时，4?mg/kg/剂可最大化峰达标率（>67%），但AUC₂₄/MIC>50仅为40-50%；更高剂量（6?mg/kg/剂）虽提高AUC达标率，但峰浓度>12?mg/L比例增加。eGFR 50时，3.5?mg/kg/剂每24小时方案使约70%患儿同时达到峰和AUC目标，谷浓度>1?mg/L者仅约10%。eGFR 30时更需延长间隔。

**讨论与结论**
本研究建立的妥布霉素群体PK模型显示，CHD婴儿的PK参数（CL 0.10?L/h/kg，V1 0.31?L/kg）与非CHD婴儿既往报告范围一致，表明CHD并未显著改变药物处置。3.5?mg/kg/剂每12小时方案在典型肾功能患儿中可兼顾峰浓度（8-12?mg/L）和谷浓度（<1?mg/L）目标，并维持AUC₂₄/MIC>50达标率>95%，优于每8小时方案。然而，当eGFR降至90?mL/min/1.73 m²以下时，此方案导致谷浓度>1?mg/L比例显著升高，且AUC₂₄可能>100?mg·h/L，提示需调整剂量。研究发现，发生AKI的患儿与未发生者相比，实测及预测的谷浓度和AUC₂₄并无显著差异，AKI可能受多因素影响，但小样本量限制分析。本研究局限性包括单中心回顾性设计、电子病历数据一致性、缺乏CHD亚型信息及eGFR<50?mL/min/1.73 m²外推结果需验证。
结论部分翻译：本药代动力学（PK）研究发现，在CICU中年龄>1个月至<12个月的先天性心脏病（CHD）婴儿，其PK参数与同一年龄的非CICU患者报告的参数相似。模型中最显著的协变量为体重和估算肾小球滤过率（eGFR）。模拟确定，对于肾功能稳定的CHD婴儿，常规妥布霉素剂量为3.5?mg/kg/剂每12小时，是达到所需峰浓度、谷浓度和AUC₂₄/MIC（浓度-时间曲线下面积与最低抑菌浓度比值）最合适的方案。对于eGFR≤90?mL/min/1.73 m²的CHD婴儿，可能需要剂量调整。未来应开展前瞻性PK研究以验证这些发现。