综述：Recaticimab：首个Fc工程化的PCSK9单克隆抗体实现更持久的降脂效果

《Drugs》：Recaticimab: The First Fc-Engineered PCSK9 Monoclonal Antibody for More Long-Lasting Effect in Lipid Lowering

　　

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球发病率和死亡率的主要原因，其中升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是一个主要的可改变危险因素。尽管前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂在降低LDL-C方面有效，但次优的依从性仍然是一个重大挑战，并可能限制这些疗法可实现的心血管获益。Recaticimab是首个Fc工程化的抗PCSK9单克隆抗体，包含YTE突变（M₂₅₂Y/S₂₅₄T/T₂₅₆E），其专门设计用于通过增强新生儿Fc受体（FcRn）结合来延长半衰期，从而实现长达12周的超长给药间隔。三项III期临床试验的结果表明，Recaticimab无论是作为单药治疗还是与他汀类药物联合使用，都能实现强效且持续的LDL-C降低，并具有良好的安全性和耐受性。通过将YTE突变衍生的结构创新与坚实的III期临床证据相结合，Recaticimab可能有助于解决现有PCSK9抑制剂的一些局限性，包括频繁注射和真实世界使用中次优的持续性。然而，这些药理学优势是否能转化为改善的心血管结局仍有待确定，特别是考虑到当前临床证据主要来自中国人群的研究，因此需要在更广泛的人群中进行进一步验证。未来的研究应评估其对真实世界依从性、心血管结局和成本效益的影响。

1 Introduction：动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球发病率和死亡率的主要原因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是关键可改变危险因素。他汀类药物作为一线降脂治疗（LLT）可降低LDL-C 30–50%，但部分患者不耐受、依从性差或无法达标，需替代或辅助治疗。前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）通过负调控LDL受体（LDLR）减少LDL-C清除，其抑制已成为有效治疗策略，单克隆抗体（mAbs）可降低LDL-C 50–60%。但现有mAbs需每两周或每月皮下注射（SC），常与他汀联用，增加方案复杂性，影响长期依从性。真实世界研究显示注射焦虑和高额自付费用导致依从性欠佳。为克服这些局限，Fc工程化被用于降低治疗性抗体给药频率，YTE突变（M₂₅₂Y/S₂₅₄T/T₂₅₆E）和LS突变可增强新生儿Fc受体（FcRn）结合，延长抗体存留时间。Recaticimab是首个Fc工程化抗PCSK9 mAb，整合YTE突变以延长半衰期，是目前开发中作用最长的抗PCSK9 mAb，可单独或与他汀联用，提供每4至12周的灵活给药间隔（每年仅需12次注射），已在中国获批用于原发性高胆固醇血症（包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和非FH）及混合性血脂异常。本文聚焦YTE突变结构创新，总结Recaticimab在长期血脂管理中的临床疗效和潜在获益。

2 PCSK9 Biology and the Evolution of Inhibitor Therapies：PCSK9是一种主要产生于肝脏的丝氨酸蛋白酶，通过调节LDLR周转调控血浆LDL-C水平。

2.1 LDLR-Mediated LDL-C Clearance：LDLR大量表达于肝细胞质膜，在生理pH下结合循环LDL-C，通过网格蛋白介导内吞进入细胞。在酸性内体环境中，LDL-C与LDLR解离，LDLR循环回细胞表面，LDL-C在溶酶体中降解。

2.2 PCSK9-Mediated LDLR Degradation and Atherogenic Impact：PCSK9通过其催化域与LDLR结合，导致复合物内化及LDLR溶酶体降解，减少LDLR循环，从而降低LDL-C清除。酸性内体pH使PCSK9-LDLR亲和力增强超过150倍，促进LDLR降解。血浆PCSK9升高减少肝细胞表面LDLR可用性，增加血浆LDL-C并促进动脉粥样硬化。遗传研究显示PCSK9功能缺失突变携带者LDL-C显著降低，心血管疾病风险降低，验证PCSK9为治疗靶点。

2.3 Approved and Emerging PCSK9-Targeted Therapies：目前已有六种抗PCSK9 mAbs（evolocumab、alirocumab、tafolecimab、recaticimab、ebronucimab、ongericimab）获批，通过阻断PCSK9-LDLR相互作用降低LDL-C 50–60%。第一代药物evolocumab和alirocumab于2015年获批，随机对照试验显示可显著降低主要不良心血管事件风险。近年来多种抗PCSK9 mAbs在2023–2025年间获批，降脂疗效相当。此外，inclisiran是一种抑制肝脏PCSK9合成的小干扰RNA（siRNA），于2021年获批，每年两次给药，但缺乏心血管结局数据。口服PCSK9抑制剂正处于活跃临床开发阶段，III期试验显示与mAbs相当的降LDL-C疗效，但需严格控制饮食，其实世界有效性待明确。新兴方法包括基因编辑和肽类PCSK9疫苗，可能成为长期血脂控制的变革性选择，但长期安全性和心血管结局需进一步评估。

2.4 Real-World Challenges: Adherence and Long-Term Persistence：依从性是血脂异常管理的关键决定因素，但真实世界数据揭示各类LLT依从性欠佳。他汀和依折麦布长期持续率低，36个月持续率分别为20.6%和22.3%。尽管PCSK9抑制剂降脂疗效强，真实世界依从性仍不理想，平均覆盖天数比例（PDC）约0.64，达到PDC≥80%的患者占49–64%，超过30%患者未能达到药物占有比（MPR）≥80%。抗PCSK9 mAbs一年内停药率超过30%，36个月后仅50.9%患者持续治疗。依从性差受患者因素和社会经济障碍影响，包括药物成本、可及性和医疗基础设施。PCSK9抑制剂常见障碍为注射焦虑、自付费用和缺乏即时可感知获益。现有mAbs通常每年需24–36次注射，inclisiran每年两次但起效相对延迟。长效药物和简化给药方案与改善依从性相关。Recaticimab提供每4–12周灵活给药，每年12次注射，已纳入中国国家医保药品目录，年治疗费用约6576元人民币，低于siRNA疗法，但实际自付负担取决于区域报销政策。

3 Recaticimab: The First Fc-Engineered and Longest-Acting PCSK9 Antibody：Fc工程化是降低mAbs给药频率的有前景策略，通过修饰Fc区增强与FcRn亲和力，延长血清半衰期。YTE和LS突变是研究最广泛的修饰。Recaticimab是首个Fc工程化、人源化免疫球蛋白G1（IgG1）抗PCSK9 mAb，其Fc区携带YTE突变，是全球作用最长的抗PCSK9 mAb。

3.1 FcRn-Mediated Recycling of IgG：IgG约占循环抗体的85%，其长半衰期主要由FcRn介导。FcRn表达于多种组织，通过结合和回收IgG维持IgG稳态。IgG经非特异性内吞进入酸化内体，与FcRn结合（pH依赖，酸性条件下高亲和，中性pH解离），IgG-FcRn复合物循环回细胞表面释放，避免溶酶体降解。

3.2 YTE Mutation Significantly Enhances FcRn Binding：YTE突变（M₂₅₂Y/S₂₅₄T/T₂₅₆E）增加IgG在酸性pH下与FcRn的亲和力，同时维持中性pH低结合。食蟹猴临床前研究显示YTE突变可延长抗体血清半衰期达4倍，已成功应用于治疗性抗体如nirsevimab。Recaticimab采用YTE突变，与野生型IgG1或其他PCSK9抗体相比，FcRn结合亲和力提高约10倍，促进更高效的FcRn介导回收，延长血清半衰期，支持每12周给药间隔（通过比例剂量调整：150 mg Q4W、300 mg Q8W、450 mg Q12W）。

3.3 PK/PD Profile of YTE-Modified Recaticimab：YTE突变通过增强FcRn结合显著延长Recaticimab的系统存留，中位半衰期接近4周，长于传统PCSK9 mAbs。SC给药后血药浓度逐渐升高（T_max约6–9天），在Q4W、Q8W和Q12W方案中均保持远高于疗效阈值（约1.2 μg/mL），确保持续的LDL-C抑制。基于七项临床研究的群体药代动力学/药效学（PK/PD）模型显示暴露-反应关系高度可预测，基线特征、他汀联用、肾功能、注射部位和免疫原性对药物暴露无显著影响，支持固定剂量策略。药效学方面，Recaticimab在给药后48小时内抑制游离PCSK9，7天内LDL-C降低约50%，3–4周达最低点，各方案安慰剂校正LDL-C降低56–66%，并持续整个给药间期。还观察到总胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白(a)[Lp(a)]的持久降低。重复给药未见临床意义的蓄积。模拟分析支持灵活起始和维持策略。

3.4 Immunogenicity of YTE-Modified Recaticimab：I–III期试验数据显示，抗药抗体（ADA）检出率约14.1%，中和抗体（NAb）约3.2%。ADA阳性与阴性患者LDL-C降幅总体相当（47–60% vs 46–54%），ADA阳性患者治疗相关不良事件（TRAEs）发生率略高（29.5% vs 22.5%），但未对降脂疗效或安全性产生明显影响。这与因高免疫原性导致LDL-C降幅减弱而停用的bococizumab形成对比。Recaticimab的免疫原性数据较为乐观，但长期临床意义仍需进一步评估，正在进行的IV期试验（ChiCTR2500099939）将有助于进一步表征其免疫原性特征。

4 YTE Mutation Enables Potent LDL-C Reduction with Extended Dosing Intervals：YTE突变使Recaticimab在延长给药间隔（Q4W–Q12W）时仍维持强效LDL-C降低，临床试验一致证实疗效。

4.1 Monotherapy: Potent LDL-C Reduction Even with Extended Intervals：在非家族性高胆固醇血症（非FH）和混合性血脂异常、低ASCVD风险患者中，REMAIN-1 III期试验显示，Recaticimab 150 mg Q4W、300 mg Q8W和450 mg Q12W均显著降低LDL-C，第12/16周时最小二乘平均百分比变化分别为?49.6%、?52.8%和?45.0%（主要终点，均p<0.0001）。次要脂质参数（non-HDL-C、ApoB、Lp(a)）也显著降低。安全性良好，TRAEs发生率与安慰剂相似，最常见为注射部位反应（4.9%）。该试验证明Recaticimab单药治疗在延长间隔时仍可实现强效LDL-C降低。

4.2 Add-On to Statins: Long-Term Goal Achievement with Q8W/Q12W Regimens：REMAIN-2试验纳入他汀治疗控制不佳的非FH和混合性血脂异常患者，随机接受Recaticimab 150 mg Q4W、300 mg Q8W、450 mg Q12W或安慰剂共48周。第24周时，安慰剂校正LDL-C降低分别为?62.2%、?59.7%和?53.4%（主要终点，均p<0.0001），降低持续至48周。大多数患者在第24周达到LDL-C目标：Q4W组90.2%，Q8W组94.5%，Q12W组85.8%。在ASCVD患者中，达到LDL-C<1.8 mmol/L的比例分别为91.2%、94.3%和84.4%。目标达标率持续至48周。高心血管风险亚组（2型糖尿病[T2DM]或ASCVD病史）仍显示强效LDL-C降低，安慰剂校正降低分别为62–63%和54–58%。安全性良好，TRAEs发生率与安慰剂相似，注射部位反应发生率3.9%，轻中度且自行缓解。这些结果支持Recaticimab作为他汀的有效、便捷辅助治疗。但心血管结局数据尚未获得，PICASSO试验（NCT07119918）和INCLINE-AMI试验（NCT07290699）正在评估其对心血管事件的影响。

5 Clinical Advantages of Fc-Engineered PCSK9 Antibodies：Recaticimab作为首个Fc工程化抗PCSK9 mAb，在不影响疗效的前提下降低给药频率。每8或12周给药时，降LDL-C疗效与每2–4周给药的常规mAbs相当。其灵活给药方案允许根据偏好切换，且起效迅速（数天内），优于需数周至数月达最大效果的siRNA疗法。延长间隔可能改善依从性和患者满意度，但需真实世界数据证实。潜在“宽恕间隙”（missed doses）的影响因半衰期较长而部分缓解，但仍需评估。

6 Conclusions and Future Perspectives：Recaticimab通过YTE工程化FcRn结合增强与强效PCSK9中和的结合，实现持久LDL-C降低和延长给药间隔（Q4W–Q12W）。III期REMAIN试验一致显示约50–60% LDL-C降低，高目标达标率，良好安全性及免疫原性特征，涵盖ASCVD、糖尿病和慢性肾脏病（CKD）等亚组，未见剂量依赖性安全信号。它可能改善依从性并减轻终身治疗负担。然而，这些优势是否转化为改善的心血管结局尚待证实，且当前证据主要来自中国人群，需在更广泛人群中验证。未来优先领域包括与inclisiran和第一代PCSK9 mAbs的头对头试验，以及多样医疗体系中的大规模真实世界研究，以确立其在全球降脂策略中的角色。