《Drugs》：Chronic Ocular Surface Pain: A Missing Member of the Chronic Overlapping Pain Conditions?
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慢性重叠疼痛条件（Chronic Overlapping Pain Conditions, COPCs）由一组常共存的十种慢性疼痛障碍组成，研究人员将其概念化为共享中枢介导或伤害可塑性（nociplastic）机制。慢性眼表疼痛（Chronic Ocular
慢性重叠疼痛条件（Chronic Overlapping Pain Conditions, COPCs）由一组常共存的十种慢性疼痛障碍组成，研究人员将其概念化为共享中枢介导或伤害可塑性（nociplastic）机制。慢性眼表疼痛（Chronic Ocular Surface Pain, COSP）被定义为持续超过三个月的眼表疼痛，传统上被归类为“干眼症”。然而，新出现的证据表明，在一部分个体中，COSP与COPCs共享重要的临床和机制特征，支持需要更新的综合认识，因为越来越多的数据表明中枢对疼痛的贡献。本研究人员通过这份叙述性综述，在更广泛的COPC框架内审视COSP，涵盖流行病学、风险因素、病理生理学、诊断和治疗，并提出在特定病例中，COSP可能值得被概念性地考虑为一种额外的COPC。在文献中，COSP与COPCs具有若干相似之处，包括高患病率、女性占优势以及随年龄增长而增加。慢性眼表疼痛也常与COPCs聚集出现，并且当存在伤害可塑性特征时，与心理社会共病相关。从机制上看，部分个体的COSP表现出伤害可塑性疼痛的特征，包括症状-体征不一致、局部麻醉后持续疼痛、多部位痛觉过敏以及中枢疼痛和感觉处理网络内的功能连接改变。总体而言，当前证据支持COSP与COPCs在伤害可塑性框架内存在显著重叠，表明COSP可能部分地在更广泛的结构内得到最佳理解。在COPCs背景下认识COSP，对于基于机制的诊断、治疗以及旨在改善预后的未来研究具有重要意义。
**1 引言**
慢性重叠疼痛条件（COPCs）指一组常共存的十种慢性疼痛障碍，伤害可塑性疼痛（nociplastic pain）被认为是其共现的潜在统一机制。慢性眼表疼痛（COSP）定义为眼表疼痛超过三个月，传统被归入干眼症范畴，但新证据表明部分个体中COSP与COPCs在临床和机制特征上重叠，支持从疼痛中心视角重新审视。本综述在COPC框架下探讨COSP的流行病学、风险因素、病理生理学、诊断和治疗，建议将COSP视为可能的第十一种COPC。
**1.1 文献选取、定义及当前术语局限性**
文献检索使用了“干眼”“干眼症”“干眼症状”及“干眼病”等术语，结合“慢性眼表疼痛”“眼表疼痛”“眼痛”“神经性角膜/眼痛”及“伤害可塑性眼痛”。因相关文献多嵌入干眼症框架，研究存在术语局限性，以往研究未系统区分COSP源于干眼症或其他机制。
**2 流行病学**
**2.1 慢性重叠疼痛条件（COPCs）的流行病学**
COPCs全球高发，个体疾病影响多达七分之一人口。美国最常见三种为慢性腰痛（cLBP, ~13.1%）、偏头痛（~11.7–14.7%）和肠易激综合征（IBS, ~6.1%）。女性占优势且症状更重。共病现象普遍，如纤维肌痛（FM）患者中90%至少有一种其他COPC。
**2.2 慢性眼表疼痛（COSP）的流行病学**
COSP患病率可从基于症状的“干眼症”调查推断。蓝山眼科研究显示57.5%的参与者报告至少一种眼表疼痛（OSP）症状，女性更常见且更严重。女性健康研究中，干眼症状随年龄增加，女性、西班牙裔和亚洲裔报告更严重症状。全球研究（泰国、新加坡、巴西）一致表明女性、老年及环境因素为风险因素。中等至重度症状患病率约5–34%，女性与男性比约1.5–1.7:1。
**2.3 COSP在COPC框架内的流行病学**
COSP与COPCs共享女性优势及年龄相关增长特征。COSP常与COPCs共现，如偏头痛患者眼痛强度显著高于对照组。一项退伍军人研究显示，高疼痛共病组（多COPCs）眼痛更严重，神经性特征更明显，且存在更高水平创伤后应激障碍（PTSD）和抑郁症状。
**3 风险因素**
**3.1 COPCs的风险因素**
风险因素包括人口学（女性、老年、白种人）、环境（职业因素、天气、污染）、生活方式（肥胖、睡眠障碍）、心理社会（抑郁、焦虑、创伤、灾难化）及遗传（如TRPM8、IL-1、TNF-α多态性）。一种COPC的存在强烈预测其他COPC，反映疼痛放大状态。
**3.2 COSP的风险因素**
COSP风险因素类似：女性、老年、环境低湿度、心理困扰（抑郁、睡眠障碍）、创伤暴露（与PTSD相关）、遗传变异（TRPM8、IL-1、TNF-α多态性）。一项全基因组关联研究（GWAS）发现与角膜疼痛相关的候选单核苷酸多态性（SNP）。
**3.3 COSP在COPC框架内的风险因素**
COPCs与COSP共享多重风险因素，包括心理社会因素、睡眠障碍、创伤史及环境触发因素。双生子研究显示眼表疼痛与慢性广泛性疼痛和阴部疼痛共享遗传因素，遗传度约66%。
**4 病理生理学**
**4.1 COPCs的病理生理学**
COPCs中一部分个体存在中枢神经系统（CNS）内放大或失调的神经信号处理，即伤害可塑性疼痛，其特征为症状-体征不一致、多部位疼痛、中枢介导的非疼痛症状。神经影像显示默认模式网络（DMN）-突显网络（SLN）-感觉运动网络（SMN）功能连接改变，以及神经递质失衡（谷氨酸升高、γ-氨基丁酸（GABA）降低）。下行疼痛调节系统功能障碍（如导水管周围灰质-延髓头端腹内侧区（PAG-RVM）通路）参与其中。
**4.2 COSP的病理生理学**
角膜由三叉神经眼支（V1）丰富支配，含多模态伤害感受器。部分COSP患者存在伤害可塑性特征：症状-体征不一致、局部麻醉后持续疼痛、多部位痛觉过敏及下行抑制障碍。定量感觉测试（QST）显示远隔部位热痛时间总和（HPTS）与眼痛相关。功能性磁共振成像（fMRI）显示COSP患者光刺激诱发S1（SMN部分）、岛叶和前中扣带回（SLN部分）激活增强，以及三叉神经核-伏隔核功能连接增加，与COPCs模式相似。
**4.3 COSP在COPC框架内的病理生理机制**
COSP处于伤害感受性、神经病理性及伤害可塑性疼痛的连续谱中。外周神经改变与CNS变化并存，支持与COPCs共享伤害可塑性通路。麻醉反应、QST指数及神经影像结果的一致性提示至少一部分COSP患者存在伤害可塑性机制。
**5 诊断**
**5.1 COPCs的诊断**
COPCs诊断依赖条件特异性标准、临床评估及验证问卷，无确定性生物标志物。工具包括纤维肌痛调查标准、中央敏化量表、患者健康问卷-4（PHQ-4）等。通用COPC筛查工具（COPC-S）显示与医师标准高度一致。
**5.2 COSP的诊断**
COSP诊断基于病史、验证问卷（如神经病理性疼痛症状量表-眼（NPSI-Eye））、裂隙灯检查及麻醉挑战试验。评估角膜感觉、眼表神经结构（共聚焦显微镜）、光敏感性（视觉光敏感问卷-8（VLSQ-8））有助于表型分类。症状如烧灼样痛、风/光敏感性提示神经性或伤害可塑性成分。
**5.3 COSP在COPC框架内的诊断**
当存在广泛性疼痛、先前COPCs或失眠/情绪障碍时，应怀疑伤害可塑性COSP。特征包括疼痛与眼表体征不符、正常眼的光诱发疼痛、麻醉后持续疼痛及疼痛超出眼表范围。准确表型分型对机制导向管理至关重要。
**6 治疗**
**6.1 针对伤害可塑性疼痛成分的COPCs治疗考虑**
管理涉及多学科、多模式策略，包括生活方式调整、认知行为疗法（CBT）、低剂量纳曲酮（LDN）、α2δ配体及5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。经皮神经电刺激（TENS）和重复经颅磁刺激（rTMS）等神经调控方法也有应用。传统镇痛药效果差。
**6.2 COSP的治疗**
治疗遵循阶梯式多模式方法，先优化眼表健康（抗炎治疗、睑板腺管理）。若疼痛持续，考虑外用神经调节（自体血清）、口服加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药（TCA）、度洛西汀或LDN。针对光敏性或偏头痛史患者，三叉神经刺激（TNS）和肉毒毒素A（BoNT-A）可获益。眶周神经阻滞也可考虑。
**6.3 COSP在COPC框架内的治疗**
核心治疗原则趋同，强调患者教育和跨学科护理解决共病。药物重叠显著（如中枢作用药物）。差异在于COSP可使用局部治疗，而COPCs多系统性用药。识别主导疼痛表型指导治疗。
**6.4 局限性与知识缺口**
现有COSP证据多来自干眼症研究，未系统区分疼痛机制。需前瞻性研究定义COSP、应用标准化慢性标准并纳入机制亚型。COPCs内异质性亦需注意。
**7 结论**
现有证据支持COSP与COPCs在流行病学、风险因素、病理生理学、诊断和治疗方面实质重叠。部分COSP患者表现出伤害可塑性疼痛特征，包括症状-体征不一致、多部位痛及中枢处理异常。建议将COSP视为COPCs的潜在额外成员，以促进基于机制的诊断和治疗。
