β1-肾上腺素能受体多态性对急性心肌梗死后接受美托洛尔治疗患者心血管结局的预后意义——一项观察性研究

《European Journal of Clinical Pharmacology》：Prognostic relevance of β1-adrenergic receptor polymorphisms on cardiovascular outcome in patients treated with metoprolol after acute myocardial infarction - an observational study

　　

目的：研究β₁-肾上腺素能受体（ADRB1）多态性与急性心肌梗死（AMI）后接受美托洛尔治疗患者心血管事件之间的关联。方法：研究人员对因AMI住院（n=1584）且在出院时接受美托洛尔治疗的患者进行了ADRB1变异体Arg389Gly和Ser49Gly的基因分型。采用Cox比例风险模型，分别使用显性遗传模型和共显性遗传模型，以及单倍型拷贝数，评估了ADRB1变异体与主要不良心血管事件（MACE）和心血管死亡之间的关联。结果：经过三年的随访，105例患者发生MACE，47例患者发生心血管死亡。与Arg389纯合子（n=891，49例事件）相比，Gly389纯合子（n=105，11例事件；风险比[HR] 2.02 [1.01, 4.02]，p=0.046）的MACE风险增加，但杂合子（n=588，45例事件，HR 1.40 [0.90, 2.13]，p=0.12）未显示显著风险增加。当合并所有Gly389携带者时，风险差异不显著（p=0.052）。Gly49纯合子（n=28）未发生主要事件；然而，当与Gly49杂合携带者（n=383，6例事件）合并时，研究人员发现与Ser49纯合子（n=1173，41例事件）相比，心血管死亡存在数值差异，但无统计学显著性（p=0.07）。Arg389Ser49单倍型与主要结局无关联。结论：在接受美托洛尔治疗的AMI后患者中，与Arg389纯合子相比，Gly389纯合子（而非杂合子）与MACE风险增加相关。研究人员的观察结果提示Gly49变异体对心血管死亡可能具有保护性关联，但这一假设需要在未来更大规模的研究中验证。

**研究背景与目的**
β₁-肾上腺素能受体（ADRB1）是心脏中表达的主要肾上腺素受体，在儿茶酚胺激活后介导正性肌力、正性变时和正性传导作用。作为β₁选择性β受体阻滞剂的主要靶点，ADRB1拮抗作用可减轻慢性肾上腺素能刺激的不良效应。自20世纪80年代开创性β受体阻滞剂试验以来，急性心肌梗死（AMI）后的长期β受体阻滞剂治疗一直被视为多数患者的标准治疗。然而，所有AMI后患者亚组获益的一致性和程度存在争议，尤其是左心室射血分数（LVEF）≥40%的患者。近期随机对照试验（RCT）显示，射血分数轻度降低（40-49%）的患者获益，而射血分数保留（≥50%）的患者无明显益处。尽管如此，由于研究结果反映的是群体水平效应，该群体中仍可能存在个体应答者。药物遗传学变异可能影响β受体阻滞剂反应，但ADRB1基因中单核苷酸多态性（SNP）对心血管事件的临床影响尚不清楚。两个常见错义变异rs1801253（Arg389Gly）和rs1801252（Ser49Gly）可能影响受体功能。体外研究表明，与Arg389变异体相比，Gly389变异体的受体刺激导致环磷酸腺苷（cAMP）信号减弱；而与Ser49相比，Gly49变异体刺激增强了受体下调。因此，Gly389和Gly49与ADRB1受体活性降低相关，也意味着携带这些变异体的患者可能对β受体阻滞剂治疗反应性降低。既往在AMI后患者中的研究发现ADRB1变异体与生存或主要不良心血管事件（MACE）无关联，但这些研究既包括接受也包括未接受β受体阻滞剂治疗的患者，涉及多种β受体阻滞剂，且未考虑药物暴露水平。药物遗传学变异的预后影响在接受治疗的患者中最具相关性，而ADRB1变异体对心血管事件的影响此前尚未在统一使用β₁选择性阻滞剂美托洛尔治疗的AMI患者队列中进行过研究。美托洛尔是挪威AMI中使用的主要β受体阻滞剂，也是唯一具有与药物暴露相关的基因型推荐使用的β受体阻滞剂。因此，本研究旨在调查ADRB1变异体Arg389Gly和Ser49Gly与AMI后接受美托洛尔治疗患者三年随访期间心血管事件的关联。

**研究方法**
本研究纳入2007年至2017年在奥斯陆大学医院Ullev?l（挪威奥斯陆）因AMI住院的2150例患者（急性心肌梗死生物样本库研究，BAMI），最终入选1584例出院时接受美托洛尔治疗且有血样可供基因分型的患者。主要关键技术方法包括：（1）使用基于TaqMan的实时PCR对ADRB1变异体rs1801252（Ser49Gly）和rs1801253（Arg389Gly）进行基因分型；（2）对细胞色素P450 2D6酶（CYP2D6）进行基因分型，将患者分为基因型预测的代谢者亚组（超快代谢者UM、正常代谢者NM、中间代谢者IM、慢代谢者PM），作为美托洛尔暴露的代理指标；（3）采用Cox比例风险模型评估基因型与MACE（心血管死亡、再发心肌梗死、心力衰竭、卒中的复合终点）及心血管死亡的关联，使用显性遗传模型和共显性遗传模型，以及单倍型拷贝数分析；（4）使用Fine-Gray竞争风险模型将非心血管死亡作为竞争事件；（5）进行预设的亚组分析（按AMI类型、CYP2D6代谢者组、排除既往β受体阻滞剂治疗或基线心力衰竭的患者）以及探索性交互作用分析。样本队列来源于挪威奥斯陆大学医院Ullev?l的BAMI研究登记。

**研究结果**
**基线特征**：1584例患者中，1269例（80.1%）为男性，平均年龄60.9岁。Gly389和Gly49的次要等位基因频率分别为25%和14%。Arg389纯合子891例（56.2%），Arg389Gly杂合子588例（37.1%），Gly389纯合子105例（6.6%）；Ser49纯合子1173例（74.1%），Ser49Gly杂合子383例（24.2%），Gly49纯合子28例（1.8%）。每日美托洛尔平均剂量为51.3±34.0 mg，在各ADRB1基因型间相当。

**主要结局**：三年随访期间，Gly389纯合子（11例事件，10.5%）的MACE风险高于Arg389纯合子（49例事件，5.5%）（HR 2.02 [1.01, 4.02]，p=0.046），但合并所有Gly389携带者后差异失去统计学意义（p=0.052）。Arg389Gly变异体与心血管死亡无显著关联。Gly49纯合子无事件发生，无法计算HR；合并Gly49携带者后，心血管死亡数值低于Ser49纯合子（1.6% vs. 3.5%，p=0.07），但未达统计学显著性。Arg389Ser49单倍型与主要结局无关联。

**次要结局**：ADRB1基因型或单倍型与全因死亡、再发心肌梗死、心力衰竭或卒中之间均无显著差异。

**亚组分析**：存在心力衰竭与基因型对MACE和心血管死亡风险存在交互作用（所有P_交互<0.05）。在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，Gly389携带者的MACE风险（p=0.016）和心血管死亡风险（p=0.038）增加。未发现美托洛尔剂量或CYP2D6代谢者亚组对ADRB1 SNPs与心血管风险关联的显著影响。

**讨论与结论**
本研究是首次同时调查ADRB1变异体和美托洛尔暴露对AMI后患者心血管结局影响的研究。研究人员观察到，在接受美托洛尔治疗的AMI后患者中，Gly389纯合子（而非杂合子）的MACE风险增加，提示ADRB1变异体的影响可能取决于心肌损伤的严重程度。Gly49变异体对心血管死亡可能具有保护性关联的观察结果趋势一致但未达显著性，需要在更大规模研究中验证。既往在心力衰竭患者中的研究显示Arg389携带者可能从更高剂量美托洛尔中获益，但本研究中未发现ADRB1 SNPs影响呈剂量依赖性，可能与AMI患者心肌损伤修复后肾上腺素能激活程度较低有关。研究结论：在接受美托洛尔治疗的AMI后患者中，ADRB1变异体Gly389纯合子与MACE风险增加相关，但Gly49变异体可能对心血管死亡具有保护作用，这一假设需在未来研究中进一步验证。