雄激素受体信号通路抑制剂对接受[177Lu]Lu-PSMA-617或[177Lu]Lu-PSMA-I&T治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者吸收剂量的影响：剂量学结果

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Effects of androgen receptor signaling inhibitors on absorbed doses in mCRPC patients undergoing [177Lu]Lu-PSMA-617 or [177Lu]Lu-PSMA-I&T therapy: dosimetry results

　　

背景：雄激素受体信号通路抑制剂（ARSi）已显著改善前列腺癌（PCa）男性患者的临床结局。初步数据提示，ARSi可能增强转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的PSMA表达。本分析报告了mCRPC患者接受[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617或[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T放射性配体治疗（RLT）联合ARSi，与仅接受[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617或[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T单药治疗的对照组相比的初步剂量学结果。方法：本回顾性分析在单中心开展，纳入50例确诊为mCRPC并接受首个周期[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617（n＝37）或[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T（n＝13）RLT±同期ARSi治疗〔阿比特龙（abiraterone）或恩杂鲁胺（enzalutamide）〕的患者。患者分为联合组〔RLT＋ARSi，n＝25〕和对照组〔仅RLT，n＝25〕。在初始RLT给药后24 h（＋CT）、48 h和72 h共3个时间点实施定量单光子发射计算机断层成像（SPECT）。肿瘤病灶基于24 h SPECT图像进行分割，而风险器官〔肾脏、脾脏、肝脏〕在对应CT上勾画。采用单指数曲线拟合并结合局部密度缩放计算吸收剂量。分别对每种放射性配体的剂量学结果进行评估。结果：本分析共纳入148个肿瘤病灶（每例患者中位数3个病灶）。联合组与对照组的肿瘤中位吸收剂量相近：[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617为2.1 ± 4.0 Gy/GBq对1.5 ± 1.7 Gy/GBq（p＝0.24），[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T为1.2 ± 1.2 Gy/GBq对1.2 ± 3.5 Gy/GBq（p＝0.21）。此外，在[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617治疗中，两组风险器官的中位吸收剂量相近：肾脏0.28 ± 0.11 Gy/GBq对0.27 ± 0.13 Gy/GBq（p＝0.90）；脾脏0.05 ± 0.05 Gy/GBq对0.06 ± 0.05 Gy/GBq（p＝0.75）；肝脏0.08 ± 0.03 Gy/GBq对0.07 ± 0.04 Gy/GBq（p＝0.75）。而在[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T治疗中，肾脏和肝脏存在统计学显著差异：肾脏0.21 ± 0.10 Gy/GBq对0.30 ± 0.08 Gy/GBq（p＝0.01）；脾脏0.02 ± 0.02 Gy/GBq对0.04 ± 0.03 Gy/GBq（p＝0.20）；肝脏0.02 ± 0.01 Gy/GBq对0.04 ± 0.01 Gy/GBq（p＝0.01）。结论：在该先导性队列中，同期ARSi治疗并未显著提高接受[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617或[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T RLT患者的肿瘤吸收剂量。仍需纳入更多患者的前瞻性研究，以评估同期ARSi治疗对mCRPC肿瘤病灶吸收剂量的影响。

该研究发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》，聚焦于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中雄激素受体信号通路抑制剂（ARSi）与前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性配体治疗（RLT）联合应用时的剂量学效应。研究背景在于，ARSi已成为晚期前列腺癌重要的内分泌治疗策略，而PSMA靶向RLT则为mCRPC提供了新的精准治疗路径。既往基础与影像学研究提示，新启动ARSi后，部分mCRPC患者的PSMA表达可能上调，这引出了一个关键临床问题：ARSi是否能够通过增强PSMA表达，提高[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617或[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T在肿瘤内的摄取，从而增加病灶吸收剂量并增强疗效。然而，PSMA表达升高究竟意味着真正的治疗增敏，还是仅仅反映一种分子影像层面的“表达上调现象”，仍缺乏直接剂量学证据。研究人员正是在这一背景下开展本研究，旨在通过病灶与风险器官的定量剂量学分析，检验ARSi联合治疗是否能够在首个RLT周期内提升肿瘤吸收剂量，并为联合治疗的机制解释提供依据。

研究人员开展了一项单中心、回顾性研究，纳入2015年至2021年在LMU Munich核医学科接受首个周期PSMA靶向RLT的50例mCRPC患者。患者按是否同期接受ARSi分为联合组与对照组，各25例；治疗药物包括[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617和[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T，两类放射性配体分别分析。研究的核心结论是：在该先导性队列中，ARSi同期治疗并未显著提高肿瘤病灶的吸收剂量。对于[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，联合组与对照组在肿瘤及风险器官剂量上总体相近；对于[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T，肿瘤剂量同样未见显著差异，但肾脏和肝脏吸收剂量在两组间存在统计学差异。研究的重要意义在于，它提供了mCRPC患者PSMA靶向RLT联合ARSi治疗的初步人体剂量学证据，提示联合策略的潜在获益未必来源于病灶吸收剂量增加，更可能反映两类治疗手段的相加效应（additive effect）而非协同效应（synergistic effect）。

研究采用的关键技术方法主要包括以下几方面：首先，纳入单中心50例mCRPC患者队列，其中联合组接受RLT＋ARSi，对照组接受RLT单药治疗；其次，治疗前应用[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11或[¹⁸F]F-PSMA-1007正电子发射断层显像/计算机断层成像（PET/CT）评估PSMA表达并计算PSMA阳性总肿瘤体积（TTV，总体肿瘤负荷指标）；再次，在RLT后24 h、48 h、72 h进行定量单光子发射计算机断层成像（SPECT）采集，肿瘤病灶于24 h SPECT上分割，肾、脾、肝在CT上勾画；最后，利用单指数曲线拟合结合局部密度缩放进行吸收剂量计算，并采用Mann–Whitney U检验比较两组差异。

在研究结果方面，论文主体可概括如下。

Patient characteristics
研究人员首先比较了患者基线特征，以判断联合组与对照组是否具有可比性。总体中位诊断年龄为64 ± 9岁，联合组为66 ± 9岁，对照组为64 ± 10岁。首次RLT前总体中位PSA为63 ± 1121 ng/ml，联合组为49 ± 253 ng/ml，对照组为138 ± 1525 ng/ml。治疗前PSMA阳性总肿瘤体积（TTV）在[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617亚组及[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T亚组内均未见显著差异，提示两组在总体肿瘤负荷方面无统计学显著不平衡。对照组中有12/25例患者曾接受过ARSi，但在PSMA RLT前已停用，且停药至RLT启动的间隔不统一。联合组中，ARSi起始至首次RLT的中位间隔为272 ± 298天，其中9/25例使用阿比特龙，16/25例使用恩杂鲁胺。这些结果说明研究对象具有较强临床异质性，也为后续结果解释提供了前提。

Absorbed doses in control group versus combination group
这是全文最核心的结果部分。考虑到[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617与[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T在药代动力学、生物分布和PSMA亲和力方面存在差异，研究人员对两种放射性配体分别进行了剂量学分析。对[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617而言，联合组注射活度中位数为6.0 ± 0.5 GBq，对照组为6.1 ± 1.0 GBq；对[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T而言，联合组为8.2 ± 0.9 GBq，对照组为9.0 ± 1.2 GBq。结果显示，无论采用哪种PSMA放射性配体，联合组与对照组的肿瘤中位吸收剂量均无统计学显著差异：[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617为2.1 ± 4.0 Gy/GBq对1.5 ± 1.7 Gy/GBq（p＝0.24），[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T为1.2 ± 1.2 Gy/GBq对1.2 ± 3.5 Gy/GBq（p＝0.21）。这一结果直接回答了研究假设，即在本研究设定下，同期ARSi并未使首个周期RLT后的肿瘤病灶获得更高辐射剂量。因此，既往所观察到的PSMA表达上调并未在本研究中转化为可测量的病灶剂量增益。

Absorbed doses in organs-at-risk
研究人员进一步分析了风险器官（OAR，主要为肾脏、脾脏和肝脏）的吸收剂量，以评估联合治疗是否增加正常组织辐射负担。对于[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，联合组与对照组在肾脏、脾脏、肝脏的中位吸收剂量均无显著差异，提示ARSi联合并未明显改变该药物在主要风险器官中的剂量分布。对于[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T，联合组与对照组在脾脏剂量上同样无显著差异，但肾脏与肝脏剂量差异达到统计学显著性：联合组肾脏0.21 ± 0.10 Gy/GBq，低于对照组0.30 ± 0.08 Gy/GBq；联合组肝脏0.02 ± 0.01 Gy/GBq，低于对照组0.04 ± 0.01 Gy/GBq。研究人员认为，这一现象可能与[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T亚组样本量较小（n＝13）有关。总体而言，器官剂量结果并未支持ARSi导致明显额外正常组织负担的判断。

Discussion
讨论部分围绕“ARSi是否通过上调PSMA表达而增强RLT疗效”这一核心问题展开。研究人员指出，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617和[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T已成为mCRPC的重要治疗选择，而ARSi也是该病程阶段的关键系统治疗。既往研究确曾提示ARSi可能上调PSMA表达，因此理论上可能增加放射性药物摄取并提高病灶辐射剂量。然而，本研究剂量学结果并未证实这一点。研究人员据此提出，ARSi与PSMA靶向治疗的获益更可能体现为相加效应，而非基于PSMA短期“flare”上调所致的协同效应。研究同时强调，这一解释仅建立在病灶剂量学基础之上，并不等同于临床疗效改善，因为本研究并未直接评估肿瘤反应、生存或生活质量结局。

讨论还指出，ARSi相关PSMA上调在时间维度上可能具有短暂性，而本研究联合组患者在接受首次RLT前已中位持续ARSi治疗272 ± 298天，这意味着如果PSMA上调主要发生于ARSi启动后短期窗口期，那么本研究设计可能无法捕捉这一效应。此外，对照组中部分患者既往也接受过ARSi，且停药间隔不一，也可能减弱组间差异。研究人员还讨论了病灶体积与部分容积效应（PVE，影像分辨率限制导致小病灶活度低估）问题，并指出其剂量值未对PVE进行校正，可能低估小病灶吸收剂量。为此，作者进行了病灶体积≥3 ml的附加亚组分析，结果仍未见联合组与对照组在肿瘤吸收剂量上的显著差异，从而支持主要结论的稳健性。

从方法学角度看，作者明确指出本研究存在若干局限，包括回顾性单中心设计可能引入选择偏倚；样本量较小限制统计效能；仅分析首个治疗周期，无法反映多周期治疗中的动态变化；联合组ARSi暴露时长差异较大，且使用了不同ARSi药物；对照组允许既往ARSi暴露；此外，本研究仅选取每例至多3个代表性病灶，而非全身肿瘤总体剂量分析。这些因素均提示，当前结果应作为先导性证据进行理解，而不能外推为最终定论。

研究结论部分可译为：本回顾性研究提供了首个关于mCRPC患者接受[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617或[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T治疗并联合雄激素受体信号通路抑制剂（ARSi）的剂量学分析。研究显示，在一个周期的PSMA治疗后，同期给予ARSi并不会导致肿瘤吸收剂量出现统计学显著增加。仍需进一步开展更大规模的前瞻性试验，以充分阐明PSMA治疗与ARSi联合应用的潜在影响。

总体而言，这项发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》的研究并未证实ARSi能够在首个PSMA靶向RLT周期中提高mCRPC肿瘤病灶吸收剂量。其价值不在于证明联合方案无效，而在于对联合治疗机制提供了更审慎的剂量学解释：即便临床结局可能因联合用药而改善，这种改善也未必来自病灶辐射剂量增加，而可能与不同治疗通路的并行打击有关。该研究为未来设计前瞻性、多中心、标准化时序的联合治疗研究奠定了基础，尤其提示后续研究应重点关注ARSi启动时机、与RLT的序贯关系、多周期剂量学演变以及全身肿瘤负荷剂量评估。