《Head and Neck Pathology》：Cocaine-Induced Plasma Cell Dermatomucositis (CI-PCDM): Clinical and Histopathological Features of a UK Cohort
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可卡因诱导的浆细胞皮肤黏膜炎（CI-PCDM）是一种涉及鼻唇区溃疡性结节性病变的 emerging clinical entity。尽管其与其他可卡因诱导的中线病变 share some clinical features，但CI-PCDM正 increasi
可卡因诱导的浆细胞皮肤黏膜炎（CI-PCDM）是一种涉及鼻唇区溃疡性结节性病变的 emerging clinical entity。尽管其与其他可卡因诱导的中线病变 share some clinical features，但CI-PCDM正 increasingly recognized 为一种具有特定组织学模式的 distinct inflammatory process。该回顾性多中心病例系列从两个英国病理存档中识别了6例患者。数据从电子病历和医学影像中获取，同时审阅组织病理学和免疫组织化学报告以评估诊断特征并排除其他病理。队列包括5例男性和1例女性（平均年龄50.3岁）。患者通常表现为鼻唇区外生性、溃疡性肿块。所有病例通过临床病史或毒理学检查确认了可卡因暴露。组织学一致显示致密的多克隆浆细胞浸润，呈血管周围和附件周围分布。注意到血清学和免疫组织化学变异，包括抗体阳性和蛋白比例改变的情况。包括内科和外科干预的管理策略通常导致部分临床改善。这一首个英国病例系列强调了CI-PCDM作为一种 emerging diagnostic challenge。显著的细胞浸润可能反映慢性抗原驱动的免疫反应，可能与可卡因和/或某些掺杂物（如苯佐卡因）触发的局部细胞因子活性有关。临床表现 often mimics 其他常见黏膜皮肤病变，需要彻底的临床病理相关性。提高临床意识对于准确识别和建立受影响患者的最佳管理方案至关重要。
## 研究背景与问题提出
可卡因（cocaine）作为一种从古柯植物提取的生物碱，曾作为局部麻醉剂用于临床，其作用机制主要通过抑制单胺再摄取和强烈激活交感神经系统，导致全身性及组织特异性后遗症，其中强烈血管收缩是其致病核心。当前，可卡因在英国及欧洲的非法使用 resurged 为重大公共卫生问题，英国国家统计局数据显示约3%的16-59岁成年人报告使用可卡因，16-24岁年轻人群中 prevalence 更高。随着可卡因使用增加及其掺杂物（尤其是左旋咪唑）日益复杂，头颈部黏膜和皮肤表面出现 expanding spectrum of atypical clinical presentations。
传统上，大多数可卡因相关表现归因于局部组织直接细胞毒性，但现已明确部分表现为更广泛的全身性免疫反应，模拟自身免疫性血管炎，伴循环自身抗体（可卡因和左旋咪唑诱导血管炎或可卡因诱导假性肉芽肿性多血管炎-GPA）。最近，研究人员描述了一种 distinct clinicopathological entity——可卡因诱导的浆细胞皮肤黏膜炎（CI-PCDM），其特征性地累及上唇口周区域并延伸至鼻人中及鼻孔，临床表现为进行性增大的外生性部分溃疡性斑块，可 closely mimic 恶性肿瘤，组织学上以致密多克隆浆细胞丰富浸润为特征，常伴不同程度嗜酸性粒细胞增多。然而，该病变认识不足，存在诊断挑战。
## 研究设计与方法
本研究为一项回顾性多中心病例系列，病例来源于两位作者（N.K.和P.T.）的病理存档和临床数据库。研究人员检索电子病历和医学影像获取临床数据、人口统计学信息、进一步检查、治疗及随访资料；审阅组织病理学报告以确认诊断特征并排除其他病因。研究遵循1964年《赫尔辛基宣言》，符合英国《数据保护法》、欧盟《通用数据保护条例》（GDPR）及英国国家健康服务研究伦理委员会（NHS REC）指南。3例患者获得临床摄影书面知情同意，其余数据匿名化处理。
该技术方法的核心要素包括：从两个英国病理存档中识别CI-PCDM诊断病例；通过电子病历和医学影像回顾性收集临床数据、人口统计学信息、治疗及随访信息；组织病理学审阅确认诊断特征；免疫组织化学分析（kappa和lambda轻链检测浆细胞克隆性、IgG4和IgG染色评估IgG4:IgG比值）；以及血清学筛查自身免疫性血管炎相关抗体（包括c-ANCA/抗蛋白酶3-PR3抗体等）。
## 研究结果
**队列基本特征**：共6例患者，男性5例，女性1例，平均年龄50.3岁。最常见临床表现为伴溃疡和结痂的各种结节性、外生性肿块，平均病程7个月。5例同时累及上唇和鼻孔，其中2例伴鼻中隔穿孔。影像学未显示鼻窦受累或其他破坏性病变。
**毒理学暴露**：所有病例报告非法药物使用。4例承认可卡因使用，2例最初否认，但其中1例随后尿检可卡因阳性。
**组织病理学特征**：所有病例真皮内显示致密浆细胞浸润，典型呈血管周围和附件周围分布。未见血管炎或肉芽肿形成。50%病例中浆细胞浸润内见显著数量嗜酸性粒细胞。病毒、真菌和细菌染色均为阴性。免疫组织化学kappa和lambda轻链检测确认浆细胞多克隆性；1例检出IgG4:IgG比值升高。
**血清学与免疫学发现**：所有患者均行自身免疫性血管炎血清学筛查。2例c-ANCA（抗蛋白酶3-PR3）阳性，未检测到其他自身抗体。值得关注的是，1例血清阳性患者随后出现肾功能下降，目前正在进行系统性受累检查。IgG4表达方面，1例血清IgG4:IgG比值升高但检查组织中无相应升高；另1例血清kappa和lambda轻链水平均升高，但比值正常。
**治疗与转归**：2例接受系统性糖皮质激素治疗，1例行外科减容术。所有患者显示部分临床改善，但未达到病变完全消退。
**文献对比与讨论**
**疾病认识现状**：本研究为英国首个CI-PCDM病例系列。此前文献仅报告17例（不含本研究病例）：13例来自西班牙机构，4例来自美国。本队列平均年龄和性别 profile 与现有文献一致，临床表现、受累部位和组织病理学发现亦同。
**诊断挑战与漏诊原因**：研究人员认为CI-PCDM可能代表 underreported and underdiagnosed 而非真正罕见。原因包括：类似鼻唇病变最初未活检，被归入"cocaine-induced midline necrotic lesions-CIMDL"一般描述性术语，尤其当伴鼻中隔塌陷、腭穿孔或其他坏死性黏膜/皮肤病变时；即使活检，若标本未包含真皮深层则组织病理学特征可呈非特异性；或病理医师不熟悉CI-PCDM而忽略。初始活检显示非特异性发现在可卡因诱导疾病如CIMDL中并非罕见，常需多次活检和谨慎临床病理相关性。本队列中2例在最终诊断CI-PCDM前进行了多次活检，多数报告为"非特异性炎症"。
**可卡因使用确认的重要性**：大多数患者报告频繁可卡因使用。例外情况包括1例习惯性大麻使用者否认可卡因；另1例有多种阿片类药物使用史者尿检可卡因阳性，推翻其最初戒断声明。这强调了对鼻唇区溃疡性结节病变患者，即使报告其他非法药物使用，亦应进行可卡因使用确认检测（包括尿检）。
**与CIMDL及假性GPA的关系**：文献中6/17例报告cANCA阳性，本队列2例阳性。ANCA阳性在高达70%的CIMDL病例中报告，但ANCA阳性与阴性可卡因使用者在CIMDL的临床、血清学或组织病理学发现上无差异。本研究2例伴c-ANCA或p-ANCA阳性及鼻中隔穿孔/坏死，引发CI-PCDM是否属于CIMDL和/或可卡因诱导假性GPA临床谱系的疑问。研究人员论证CI-PCDM为 distinct entity 的依据在于：其临床表现为孤立性溃疡性肿瘤样斑块，可能位于可卡因接触部位；而非CIMDL中远离鼻唇区的广泛坏死性病变。组织学上，CI-PCDM以浆细胞和嗜酸性粒细胞为主，无血管炎或组织坏死证据。虽然CIMDL中可见浆细胞，但很少为突出特征。然而，鉴于有限报告病例数和随访数据，不能排除CI-PCDM是CIMDL谱系的 precursor 或 subset。
**掺杂物作用机制分析**：全球最常见可卡因掺杂物左旋咪唑通过促进中性粒细胞弹性蛋白酶分泌、诱导组织中性粒细胞浸润导致血管炎/坏死，并影响这些患者的ANCA阳性。本队列或文献中血清阳性患者是否使用左旋咪唑掺杂物可卡因尚不清楚。值得注意的是，本研究大多数病例中性粒细胞浸润并非突出特征，不同于其他左旋咪唑诱导皮肤病变。英国另一种常见掺杂物为苯佐卡因，这是一种用于增强可卡因相关麻木感的局部酯类麻醉剂。苯佐卡因相关变应性接触性皮炎、接触性口炎及其他黏膜超敏反应已有充分描述。此外，浆细胞丰富炎症浸润已在慢性接触超敏反应和黏膜炎症性疾病中报告。在此背景下，CI-PCDM中显著浆细胞增多可能提示慢性抗原驱动的免疫反应，有别于经典可卡因诱导坏死的急性中性粒细胞介导组织破坏。该过程可能反映富含白细胞介素-6（IL-6）的局部细胞因子微环境，IL-6是已知的促进B细胞分化为成熟浆细胞的细胞因子。接触超敏反应的实验和临床研究进一步证明IL-6及相关促炎细胞因子在过敏原驱动的黏膜皮肤炎症中的作用。反复鼻内暴露于苯佐卡因掺杂物可卡因可能作为持续性局部半抗原刺激，触发慢性黏膜超敏反应，促成CI-PCDM中观察到的浆细胞丰富炎症模式。然而，确切掺杂物仍不确定，因本队列未进行具体掺杂物分析，既往发表病例亦未系统报告。
**IgG4表达意义**：组织中或血清IgG4:IgG比值升高在本研究2例中观察到，与其他报告一致。Reyes Albaladejo等提出IgG4比值升高可为CI-PCDM谱系的一部分，尤其当无IgG4相关疾病（IgG4-RD）其他特征时。2020年修订的IgG4-RD标准结合临床发现（最常见内脏器官受累）、IgG4过表达血清学证据（>135 mg/dl）及特定组织学特征（即轮状纤维化、闭塞性静脉炎和IgG4:IgG比值>40%）。虽然前述2例满足部分标准，但未达到IgG4-RD确定性诊断。此外，增多的IgG4+浆细胞见于多种其他疾病，包括自身免疫性血管炎，尤其累及头颈部时。值得关注的是，1例组织IgG4:IgG比值升高尽管血清水平正常；另1例血清IgG4升高但切除组织中未显示异常比值，提示系统性与局部IgG4表达存在差异。鉴于IgG4阳性浆细胞增多可发生于多种慢性炎症和自身免疫病，且非IgG4-RD特异性，CI-PCDM亚群中观察到的IgG4过表达可能反映对慢性抗原刺激/慢性炎症的 secondary immune response，而非真正IgG4-RD。
**鉴别诊断考量**：上唇和鼻唇皮肤浆细胞丰富肿瘤样斑块的鉴别诊断范围广。浸润的多克隆特性和非非典型外观可排除浆细胞淋巴增殖性疾病髓外受累。排除原发或继发性梅毒为诊断过程第一步，可通过相关组织化学和免疫组织化学染色完成。其他感染（结核、鼻硬结病、芽生菌病或黏膜皮肤利什曼病）可通过组织学上无肉芽肿形成或细菌填充组织细胞，以及PAS或Grocott-Gomori染色阴性排除。1例金黄色葡萄球菌阳性，可能代表继发性定植而非原发感染，因缺乏脓液形成等典型表现。临床上，CI-PCDM可模拟基底细胞癌和鳞状细胞癌，需要紧急活检。大多数头颈部皮肤基底细胞癌发生于鼻部，晚期可表现为溃疡性结节性斑块伴硬结边缘和局部组织破坏（"啮齿动物溃疡"），与本研究患者所见病变相同。因此，即使临床上高度怀疑CI-PCDM，通过组织病理学检查排除恶性肿瘤仍是审慎的。
**治疗经验与展望**：文献中治疗常涉及糖皮质激素或免疫调节剂，结果矛盾且复发率高。本队列2例接受系统性泼尼松龙，1例症状性使用鼻腔润肤剂，1例行外科减容。糖皮质激素和手术提供部分反应，主要有助于减小病变大小伴或不伴残留瘢痕，但未观察到病变完全消退。治疗反应也可因治疗期间持续可卡因使用而受阻，突显多学科方法（包括成瘾专科）对实现长期缓解的必要性。外科减容在本研究1例中的应用既往文献未报告，其合理性基于诊断不确定性和疾病负担的双重考虑：鉴于广泛病变大小和初始活检结果 inconclusive，需要更全面的组织样本以排除恶性肿瘤，再启动任何免疫调节治疗；这也受鼻唇沟等美容敏感区域解剖结构保留需求以及缓解症状、促进残留炎症过程回归的影响。
**研究局限**：本研究局限性在于回顾性本质和相对较少的病例数，反映了CI-PCDM的罕见性和 likely underrecognition。此外，由于不同机构检查路径和组织可及性差异，并非所有患者均有统一的临床随访和辅助检查。
**研究结论**
总之，这一双中心病例系列旨在提高临床医师和病理学家在评估可卡因使用史患者鼻唇区受累溃疡性结节病变时对该 emerging entity 的认识。本研究强调了确认可卡因暴露检测（包括尿检）在疑似病例中的重要性；CI-PCDM作为与CIMDL和可卡因诱导假性GPA不同的 distinct entity，其特征为无血管炎或坏死的浆细胞丰富浸润；IgG4过表达可能反映慢性抗原刺激的 secondary immune response 而非真正IgG4-RD；以及需要与恶性肿瘤进行鉴别诊断。对该实体的更大认知和报告将促进对其发病机制的深入理解并帮助确定最佳管理策略。
