综述：儿童全血细胞减少症病因学：基于3,768例受试者的系统综述与Meta分析

《Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion》：Etiologies of Pancytopenia in Children: A Systematic Review with Meta-Analysis of 3,768 Subjects

　　

全血细胞减少症是指红细胞、白细胞和血小板同时缺乏；由于其病因谱广泛，在儿科临床中构成显著的诊断挑战。其管理核心在于针对基础病因进行干预，因此准确诊断对实现有效治疗至关重要。本系统综述与Meta分析旨在刻画儿童全血细胞减少症病因学分布特征，以辅助临床决策。研究人员对PubMed、EMBASE和SCOPUS进行了系统检索，纳入观察性研究、横断面病例系列研究或临床试验，要求纳入≥10例诊断为全血细胞减少症的儿童患者（0–21岁）。纳入标准还包括临床确诊及提供英文摘要。研究采用贝叶斯模型对各类病因的合并频率进行估计。自6,188条去重后文献中，共有37项研究符合纳入标准，合计3,768例患者。诊断被归类为恶性、感染性、非恶性/非感染性（NM/NI）及其他/未知四大类。其中，非恶性/非感染性（NM/NI）病因占主导地位（2,315例；61.4%；95%可信区间（CI）：60%–63%），其次为恶性病因（848例；22.5%；95% CI：21%–24%）、感染性病因（511例；13.6%；95% CI：13%–15%）以及其他/未知病因（94例；2.5%；95% CI：2%–3%）。在所有单一诊断中，最常见者为再生障碍性贫血（AA）（787例；34%；95% CI：32%–36%）和巨幼细胞性贫血（MA）（765例；33%；95% CI：31%–35%）。此外，南亚与美国在最常见病因构成方面存在统计学显著差异。该项基于3,768例儿童患者的系统综述为全血细胞减少症的诊断提供了综合性的、概率性的、循证的病因学框架，有助于提升临床评估的效率与准确性。

Introduction

本文首先界定了全血细胞减少症的诊断内涵，即贫血、白细胞减少和血小板减少同时存在。其中，贫血定义为血红蛋白低于10 g/dL，白细胞减少定义为白细胞总数（WBC）低于4 × 10⁹/L或绝对中性粒细胞计数（ANC）低于1.5 × 10⁹/L，血小板减少定义为血小板计数低于100 × 10⁹/L。作者同时强调，这些阈值必须结合年龄因素解释，例如婴儿期生理性贫血可导致2–3个月龄时红细胞（RBC）水平出现生理性低谷。

在发病机制层面，文章指出全血细胞减少症可由血细胞生成减少或血细胞破坏/丢失增加所致。前者多与骨髓病变或造血所需物质缺乏有关，后者则可由溶解、脾脏滞留或出血等机制引起。病因还可进一步分为先天性与获得性两类。由于鉴别诊断范围广泛，文章提出临床评估需遵循系统化路径，即从病史采集和体格检查开始，结合网织红细胞计数和外周血涂片等定向实验室检查，再进入更具体的病因学评估。作者指出，明确基础病因具有重要临床意义，因为未治疗的全血细胞减少症可能导致多器官衰竭、严重出血及危及生命的感染。

Methods

Protocol

在研究设计方面，本文遵循系统综述和Meta分析首选报告项目（PRISMA）规范，以保证文献筛选、数据提取和结果报告过程的透明性与规范性。

Eligibility

纳入标准包括：其一，任何观察性研究或横断面病例系列研究，且样本量不少于10例，能够描述经临床评估证实的全血细胞减少症病因；其二，研究主题主要聚焦于三系血细胞同时减少；其三，研究对象年龄为0—21岁；其四，文献提供英文摘要。排除标准包括综述、病例报告和社论，以及不能将全血细胞减少症与单系或双系细胞减少分开报告、或无法区分儿童与成人数据的研究。该部分体现了作者在样本同质性和信息可提取性方面的严格要求。

Information Sources

信息来源主要包括PubMed、EMBASE和SCOPUS三个数据库。PubMed与EMBASE未设置发表时间限制，而SCOPUS则限定为数据分析前1年内发表的文献。此外，作者还通过纳入文献的参考文献列表补充检索潜在研究，以尽可能降低遗漏风险。

Search

检索策略围绕“pediatric pancytopenia”及“pancytopenia in children or adolescents or infants or newborns or young adults”等关键词展开。PubMed由两位作者分别独立检索，EMBASE和SCOPUS由单一作者检索，重复文献通过Rayyan工具去除。该过程显示出研究在检索执行与去重管理上的系统性。

Study Selection

文献筛选由两位作者独立完成，首先依据题目与摘要进行初筛，再对全文进行复筛；若存在分歧，则经讨论达成一致，并由第三位作者进一步审阅入选研究。偏倚风险采用Joanna Briggs Institute（JBI）患病率研究批判性评价清单进行评估，涉及抽样框架、招募策略、样本量、研究对象描述、数据分析及患病情况测量有效性等九个维度。各维度被判定为“是”“否”“不清楚”或“不适用”，总体偏倚风险据满足标准比例分为低、中或高。值得注意的是，研究并未因偏倚风险评级而直接排除文献。

Data Collection

数据提取内容包括发表年份、研究地区、全血细胞减少症儿童总例数、年龄范围及具体病因。随后，病因被归并为感染性、恶性以及非恶性/非感染性（NM/NI）三大主要类别，并进行独立分析。文章对NM/NI病因作出明确界定，即不归因于肿瘤性或感染性过程的原因，包括骨髓衰竭综合征、营养缺乏、免疫介导性细胞减少、非肿瘤性骨髓浸润或抑制，以及其他非感染性、非恶性疾病。

Synthesis of Results

统计分析采用贝叶斯分层方法，而非常规随机效应模型。作者解释，这一选择主要是由于若干目标病因较为罕见或报告不一致，传统随机效应方法在事件率接近0或1、或样本量较小时，可能产生偏倚或不稳定估计。贝叶斯框架直接对二项分布似然进行建模，并使用β分布作为共轭先验，从而避免临时性修正并获得定义良好的后验估计。此外，该方法能够自然处理研究间异质性，支持按时间顺序进行序贯更新，并给出完整不确定性下的后验总结。研究计算了各病因的最大似然估计（MLE）及95%可信区间（CI），并将结果转换为百分比。所有统计分析均在R中完成。区域差异分析则采用χ²检验，比对美国与南亚在最常见病因分布上的差异，并在总体差异显著时实施事后残差分析。

Results

Study Collection

文献检索共识别8,072篇文章，去重后剩余6,188篇。经题目与摘要筛选后，94篇进入全文审查，最终纳入37项研究。被排除的57项研究主要因不符合年龄标准、样本量标准、混入双系或单系细胞减少病例，或重复报告同一患者样本。该筛选流程反映出研究在控制纳入标准方面较为严格。

Study Characteristics and Outcomes

最终纳入研究共涵盖3,768例儿童患者，各研究样本量介于16至424例之间。研究来源国包括巴基斯坦、印度、美国、中国和也门，其中多数来自低收入和中等收入国家的三级医疗中心。纳入数据的时间跨度为2000年至2022年，年龄范围覆盖0–20岁，多数研究对象为婴幼儿至青春中期儿童。偏倚风险评估结果显示，大部分研究为低至中等风险，最常见的问题是缺乏样本量合理性说明。

Data Synthesis

病因整合结果显示，前十位最常见病因占总样本的75.8%。在单一病因层面，再生障碍性贫血（AA）和巨幼细胞性贫血（MA）最为常见，分别占20.9%和20.3%。作者在数据分析时将“megaloblastic anemia”“megaloblastosis”“megaloblastic/myelodysplastic syndrome”及“pernicious anemia”合并处理。除上述两类外，白血病，特别是急性淋巴细胞白血病（ALL），以及免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、疟疾、利什曼病、骨髓增生异常综合征（MDS）、缺铁性贫血（IDA）和营养性混合贫血，也是较常报告的病因。

从大类构成看，非恶性/非感染性（NM/NI）病因最常见，占61.4%；恶性病因占22.5%；感染性病因占13.6%；其他或未知病因占2.5%。在NM/NI内部，再生障碍性贫血（AA）和巨幼细胞性贫血（MA）合计约占该类别的三分之二。此外，ITP、MDS、IDA、营养性混合贫血和脾功能亢进也占有一定比例。周围破坏综合征及其他骨髓异常报告较少，而先天性骨髓衰竭综合征、贮积病、内分泌或肾性病因、炎症性疾病及溶血性过程则属于罕见原因。

在恶性病因中，急性淋巴细胞白血病（ALL）和未特指白血病占比最高，均为41.6%；急性髓系白血病（AML）和淋巴瘤次之，另有少数病例归因于其他恶性肿瘤，包括浸润性或实体瘤。感染性病因中，以寄生虫感染最为突出，其中疟疾最常见，其次为利什曼病；细菌感染中，肠热症和脓毒症贡献较大；病毒感染则常以分组或未特指形式报告，包括Epstein-Barr病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、肝炎病毒和细小病毒等；结核病（TB）亦占一定比例。仍有少量病例未能明确病因，通常与诊断评估不完整、诊断资源有限或研究报告不一致有关。

Etiology By Region

区域分析显示，纳入研究主要集中于南亚，尤其是印度和巴基斯坦，而美国仅有2项研究。比较结果表明，南亚与美国在病因分布上存在显著差异。南亚地区非恶性/非感染性（NM/NI）病因比例更高，而美国恶性及感染性病因比例更高。具体而言，南亚地区最常见病因为巨幼细胞性贫血（MA）和再生障碍性贫血（AA）；相较之下，美国急性淋巴细胞白血病（ALL）更为常见，脓毒症及其他病毒感染也更突出。某些诊断仅见于美国队列，如细小病毒感染、EBV感染、埃立克体病、Diamond–Blackfan贫血和Evans综合征。另一方面，AML、ITP、疟疾、IDA、系统性红斑狼疮（SLE）、脾功能亢进及未确诊全血细胞减少症在两地区之间未见显著差异。该部分结果强调了病因谱受地理环境、流行病学背景及医疗资源影响的特征。

Discussion

讨论部分指出，本研究为儿童全血细胞减少症提供了较为全面的循证鉴别诊断框架，其中再生障碍性贫血（AA）和巨幼细胞性贫血（MA）持续居于首位。文章进一步概述了AA的特征，即一种以骨髓低增生和外周全血细胞减少为特征的骨髓衰竭综合征，并指出重型AA需满足至少两系造血谱系明显下降及骨髓细胞容量低下等标准，极重型AA则以更低的ANC为标志。对于MA，作者强调其本质为DNA合成障碍所致的无效红细胞生成，可由叶酸或维生素B₁₂缺乏、遗传因素等引起。

作者认为区域差异反映了遗传背景、社会经济因素及医疗可及性的共同作用。南亚地区AA和MA比例较高，可能与较高的发病率、低社会经济地位、农村居住、近亲婚配以及环境和化学暴露等因素有关。营养缺乏在南亚儿童中也更常见，而西方国家因食物强化措施普及，此类缺乏总体较少。ALL在所有地区均是重要病因，这提示临床对任何全血细胞减少症患儿均应尽早排除恶性肿瘤。感染病因在美国相对更突出，尤其是病毒感染；在南亚则以寄生虫和细菌感染更常见，可能与环境卫生和水资源条件相关。文章据此强调，在儿童全血细胞减少症的早期评估中，应结合地区特征优先开展针对性病原学筛查。

Limitations

文章明确讨论了若干局限性。首先，各纳入研究对全血细胞减少症的定义阈值存在轻微差异，这种病例定义异质性可能影响病例识别并增加病因频率估计的波动。其次，研究对象主要来自三级医疗中心，因此结果在社区或基层医疗环境中的可推广性有限。再次，不同研究纳入的年龄层次存在异质性，而全血细胞减少症病因在儿童不同年龄段具有显著差异，这限制了结果对特定亚群体的适用性。此外，纳入研究均未按病情严重程度对病因进行分层，因而无法评估严重程度对诊断谱的影响。

地理异质性也是关键限制。由于南亚研究占绝对多数，而美国研究数量很少，导致区域比较存在明显不平衡，某些归因于美国的数据可能更易受小样本波动影响。作者还指出，基于“全血细胞减少症”表现进行检索，可能系统性低估了以恶性肿瘤或感染等特定病因为主题的研究，因而药物相关性细胞减少和部分感染性病因可能在结果中代表性不足。未来研究需按地区、年龄组和疾病严重度进行分层，以更准确地区分真实发病情况与报告患病频率，并提升对本地临床实践的指导价值。

Conclusion

结论部分认为，该研究是首个通过系统综述与Meta分析全面总结儿童全血细胞减少症病因及相对频率的工作，显著扩展了既往单中心研究所能提供的信息范围。研究显示，再生障碍性贫血（AA）和巨幼细胞性贫血（MA）是最主要病因，尤其在南亚更为突出。营养性和骨髓相关诊断的高占比，提示临床在诊断流程早期应重视可预防、可逆转和可治疗病因的识别。尽管存在区域代表性限制，该综述仍为儿童全血细胞减少症的系统性评估提供了实用框架，即在南亚优先考虑营养缺乏和骨髓衰竭综合征，而在西方地区则应尽早兼顾恶性肿瘤和病毒性病因。未来仍需采用标准化诊断标准开展前瞻性、区域特异性研究，以进一步优化发病率估计并形成循证评估指南。