通过抵抗、疾病耐受和损伤重新定义脓毒症：一个有临床意义的概念转变？

《Intensive Care Medicine》：Reframing sepsis through resistance, disease tolerance and damage: a clinically meaningful conceptual shift?

　　

脓毒症仍然是全球主要的健康负担，与大量的发病率和死亡率相关。现在脓毒症被认为是对感染的失调宿主反应，涉及抵抗、疾病耐受和损伤机制之间的复杂相互作用。尽管在理解其病理生理学方面取得了进展，但治疗选择仍然有限。原因之一在于其深刻的异质性，反映了宿主、病原体、微生物组和环境因素之间的相互作用。在过去十年中，几种方法试图构建这种异质性。炎症亚表型最初由Calfee等人在急性呼吸窘迫综合征中描述，随后扩展到脓毒症。虽然这些代表了相对和概率性的生物学状态而非离散的机制实体，但它们始终与结局相关，并为随机试验的二次分析开辟了新的视角。Seymour等人提出了临床衍生的脓毒症表型，为床旁分层提供了实用框架。然而，尽管有这些进展，一个根本性的差距仍然存在：临床表型与驱动患者轨迹的潜在生物学机制之间的整合有限。正是在这一差距中，Chowdhury等人的研究定位了自己。基于Medzhitov提出的概念框架，并进一步在近期重症监护文献中扩展，研究人员试图利用循环生物标志物操作化宿主反应的三个基本维度——抵抗、疾病耐受和损伤（图1）。在此过程中，研究人员放弃了分类学分类，而是提出了脓毒症的多维表示，其中患者沿着连续的生物轴占据位置。在一个由444名中度脓毒症严重程度（平均序贯器官衰竭评估（SOFA）评分：4.3；90天死亡率：17%）患者组成的队列中，只有损伤特征与死亡率显著相关，而抵抗和疾病耐受则不然，尽管这可能部分反映了有限的统计效力。临床亚型之间的差异主要由疾病耐受和损伤驱动，其中δ型患者表现出更高的损伤和更低的疾病耐受，而α型患者显示出相反的模式。因此，该框架在结局区分方面提供的新增洞察目前看来较为有限。然而，从概念上讲，这一范式是重要的。该框架并未将患者分配到离散的类别，而是表明脓毒症或许能被更好地理解为一个连续且多维的生物学空间，其中个体在控制感染、耐受损伤和限制组织损伤的能力上存在差异。这一视角连接了免疫学理论与临床表型分析。尽管如此，该框架在多大程度上反映了真实的生物学过程——又在多大程度上反映了基于选定生物标志物和分析选择而构建的概念抽象？

# 论文解读：通过抵抗、疾病耐受和损伤重新定义脓毒症——一个有临床意义的概念转变？

## 研究背景与问题

脓毒症仍然是全球性的主要健康负担，与高发病率和死亡率密切相关。尽管对其病理生理学的理解不断深入，但治疗选择仍然有限。一个重要原因是脓毒症的深刻异质性，它反映了宿主、病原体、微生物组和环境因素之间的复杂相互作用。过去十年中，研究者通过描述炎症亚表型（如Calfee等人在急性呼吸窘迫综合征中的发现）以及提出临床衍生的脓毒症表型（如Seymour等人的工作），试图构建这种异质性。然而，一个根本性差距始终存在：临床表型与驱动患者轨迹的潜在生物学机制之间缺乏有效的整合。正是为了弥合这一差距，Chowdhury等人开展了这项研究。他们基于Medzhitov提出的概念框架，并在近期重症监护文献的扩展基础上，尝试利用循环生物标志物将宿主反应的三个基本维度——抵抗、疾病耐受和损伤——操作化，从而提出一个多维度的脓毒症表示方法，取代传统的分类学分类。该研究发表在《Intensive Care Medicine》上，其重要意义在于从概念上推动了脓毒症的理解从离散类别向连续多维生物学空间的转变，为临床表型与免疫学理论的结合提供了新视角。

## 主要关键技术方法

研究人员使用了来自单中心的444名中度脓毒症患者的队列（平均序贯器官衰竭评估（SOFA）评分为4.3，90天死亡率为17%）。主要技术方法包括：基于专家共识将循环生物标志物分配到抵抗、疾病耐受和损伤三个维度；通过生物标志物组合计算每个维度的复合评分，从而对患者进行多维定位；随后分析这些维度与临床结局（尤其是死亡率）的关联，并比较它们在不同临床亚型（如Seymour等人定义的δ型和α型）中的分布。研究忽略了具体的试剂和培养、质粒构建等操作步骤。

## 研究结果

### 第一个关键问题：生物学有效性
这些维度的生物学有效性受到质疑。生物标志物向抵抗、疾病耐受和损伤的分配依赖于专家共识，这本质上是主观的。专家间的变异性凸显了将复杂生物学过程映射到预定领域的困难。此外，选定的生物标志物可能仅部分捕捉了潜在的生物学构念，而纳入病原体负荷、组织损伤、代谢适应或器官功能障碍的直接测量可能有助于完善这些维度。基于这些生物标志物得出的复合评分又引入了另一层抽象。另一种解读是，这些特征可能至少部分反映了基线疾病严重程度，而非完全独立的宿主反应机制，尽管作者提供了反对这一解释的论据。被分类为具有更高抵抗或疾病耐受的患者可能仅仅反映了较轻的感染。这引发了问题：宿主反应模式是驱动临床严重程度，还是很大程度上由其决定？更广泛地说，这强调了脓毒症表型分析中的一个核心挑战——避免将生物信号简化为仅反映严重程度的标志物，而是识别有意义的、潜在可治疗的特征。此外，抵抗、疾病耐受和损伤的概念不应仅由免疫学因素定义，还应考虑病原体毒力、微生物组失调以及宿主在脓毒症期间产生免疫反应的代谢能力，尤其是在旨在增强免疫的策略中。当前研究缺乏详细的微生物学和病原体负荷数据，进一步限制了对这些宿主反应特征的解读。

### 第二个问题：时间性
脓毒症并非静态状况，而所提出的框架基于单次时间点测量的生物标志物，而抵抗、疾病耐受和损伤很可能是随时间动态演变的。Rademaker等人的近期工作强调了基于生物标志物的分类算法的时间不稳定性，表明患者分类会因采样时间而变化。这些发现突显了免疫生物标志物的背景依赖性，并指出了仅凭单次时间点测量推断动态生物学机制的局限性。然而，此类方法对于预后富集和患者选择仍然非常有价值，而纵向方法可能提供对宿主反应轨迹动态演变的更深层次机制洞察。

### 第三个问题：临床实用性
该框架的临床转化面临挑战。需要血管升压药的患者比例较低表明疾病严重程度中等，这可能限制了其普适性。此外，尽管概念上吸引人，但该框架目前应主要被视为一个早期、假设生成的转化方法。该研究为单中心且缺乏外部验证，以及如何根据这些轴定位患者来指导治疗策略仍不清楚。实际限制因素，包括生物标志物的可及性、周转时间和成本，将在决定未来临床适用性方面起关键作用。未来研究还应评估临床和以患者为中心的结局，包括器官支持持续时间、长期功能恢复和生活质量。将该方法与现有表型分析框架整合可能有助于增强其临床相关性。最后，机制维度与临床表型之间的关系仍然复杂。阐明潜在的因果结构将有助于确定这些维度是结局的驱动因素、中间介质还是仅仅是相关标志物。

## 总结与结论

抵抗-疾病耐受-损伤框架代表了一个有前景的概念进步，挑战研究人员重新思考脓毒症作为一个多维和动态的生物学空间。尽管其生物学有效性、时间稳健性和指导治疗的应用价值仍有待确立，但这一框架可能有助于连接机制免疫学和临床表型分析。未来研究需要整合纵向轨迹、微生物相关因素以及以干预为中心的验证，以确定其真正的临床效用。