《International Urology and Nephrology》：A comparative analysis of variant histology and urothelial bladder cancer following radical cystectomy
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目的：研究人员旨在分析在澳大利亚一个高手术量中心，变异组织学（VH）膀胱癌亚型的患病率，并比较尿路上皮和变异组织学（VH）队列中根治性膀胱切除术后的生存和肿瘤学结局。
方法：一项为期五年的回顾性队列研究，包括澳大利亚昆士兰一家三级中心的82名患者。纳入标准
目的：研究人员旨在分析在澳大利亚一个高手术量中心，变异组织学（VH）膀胱癌亚型的患病率，并比较尿路上皮和变异组织学（VH）队列中根治性膀胱切除术后的生存和肿瘤学结局。
方法：一项为期五年的回顾性队列研究，包括澳大利亚昆士兰一家三级中心的82名患者。纳入标准包括18岁以上、局限高风险膀胱癌，并接受开放性膀胱切除术加回肠导管术以治愈为目的的患者。排除标准包括转移性疾病、非恶性肿瘤适应症和姑息治疗。使用R版本4.4.1进行统计分析，显著性水平设定为p<0.05。
结果：变异组织学（VH）占研究队列的26%，与现有文献相比，数据中观察到高度侵袭性VH亚型的比例更高。在多变量分析中，VH与更高的死亡风险无显著关联。然而，肌层浸润性疾病（muscle-invasive disease）和阳性淋巴结（positive lymph nodes）分别与显著死亡风险独立相关（P=0.009和P=0.048）。在VH膀胱癌组中，膀胱切除术后分期>T1的比例（62%）高于尿路上皮组（41%）。
结论：这是唯一一项检查多个VH亚型根治性膀胱切除术后结局的澳大利亚研究。高度侵袭性亚型（微乳头状、浆细胞样、肉瘤样）在本队列中占比过高。在护理标准尚未建立的情况下，提高对VH的识别可指导多学科决策。需要长期随访的多中心澳大利亚注册研究来加强统计分析并评估变异组织学（VH）对治疗结局的影响。
论文解读文章
**研究背景**
膀胱癌（bladder cancer）是一种高发病率和死亡率的侵袭性恶性肿瘤。肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer, MIBC）和变异组织学（variant histology, VH）膀胱癌被视为高级别病理，导致不良的肿瘤学结局和生存结局。约25%的膀胱癌含有VH，可能包括尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）伴分化或非尿路上皮癌。VH亚型依据离散的组织病理学特征和不同的预后意义被定义为侵袭性（aggressive）和高度侵袭性（highly aggressive）变体，后者包括微乳头状（micropapillary）、肉瘤样（sarcomatoid）和浆细胞样（plasmacytoid）。这些高度侵袭性亚型似乎不受肿瘤分期影响，与纯尿路上皮癌（pure urothelial carcinoma, PUC）相比，即使经过良好匹配，也表现出显著更差的生存和肿瘤学结局。VH患病率在全球范围内逐渐增加，部分归因于经验丰富的泌尿病理学家对VH识别和报告的改善。然而，仍存在对VH漏报及后续患者管理不当的担忧。目前建议将所有经尿道切除（transurethral resection, TUR）标本上的VH分类为高级别（high-grade, HG）恶性肿瘤，并报告已知的特定亚型。但文献中尚未建立针对VH膀胱癌的护理标准，这是由于对VH亚型的理解仍在发展，且比较根治性膀胱切除术（radical cystectomy, RC）与膀胱保留方案和/或全身化疗的生存和肿瘤学结局的研究结果尚不一致。
**研究目的**
据研究人员所知，澳大利亚尚无专门关注RC后结局并涵盖多VH亚型的研究。研究人员旨在通过一项回顾性队列研究，分析在澳大利亚高手术量膀胱切除中心，由经验丰富的泌尿病理学家报告的罕见VH亚型患病率，并比较尿路上皮和VH膀胱癌队列在RC后的总生存率（overall survival, OS）和肿瘤学结局。该论文发表在《International Urology and Nephrology》。
**主要关键技术方法**
这是一项为期五年的回顾性队列研究，样本来自澳大利亚昆士兰地区一家700张床位的三级中心。纳入2019年1月1日至2024年12月31日期间接受开放性膀胱切除术的82名患者。纳入标准：18岁以上、局限高风险膀胱癌、接受根治性膀胱切除术加回肠导管术伴或不伴淋巴结清扫，以治愈为目的。排除标准：转移性疾病、非恶性肿瘤适应症和姑息治疗。所有标本由同一两位泌尿病理学家进行内部审查。研究采用Kaplan-Meier（KM）估计法计算生存概率，并通过对数秩检验比较生存曲线。多变量Cox回归分析用于估计风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI）。统计分析在R版本4.4.1中进行，显著性水平设定为P<0.05。
**研究结果**
**患者特征**：共82名患者（尿路上皮组61人，VH组21人）。男性更易接受RC（79%），且多数年龄>65岁（70%）。大部分患者术前健康状况良好，查尔森合并症指数（Charlson comorbidity index, CCI）≤5（60%）。
**变异组织学患病率**：VH占研究队列的26%。亚型分布包括：微乳头状5例（6.1%）、巢状（nested）5例（6.1%）、肉瘤样4例（4.9%）、浆细胞样3例（3.7%）、鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）3例（3.7%）和小细胞癌（small cell carcinoma）1例（1.2%）。与现有文献相比，高度侵袭性亚型（微乳头状、肉瘤样、浆细胞样）的比例明显偏高。
**生存结局**：多变量分析显示，调整病理分期>T1、阳性淋巴结和新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）后，VH组与尿路上皮组相比，死亡风险无显著增加（HR=0.95; 95% CI 0.34–2.65; P=0.92）。然而，病理分期>T1（P=0.009）和阳性淋巴结（P=0.048）分别与显著增加的死亡风险独立相关。KM生存曲线显示，总体比较中两组生存概率无显著差异（P=0.53），但40个月时VH组生存概率出现明显下降。当按临床组织病理学分群（尿路上皮、侵袭性VH、高度侵袭性VH）比较时，也未观察到显著差异（P=0.82），但高度侵袭性组在40个月时同样表现出下降趋势。进一步按临床分期（≤T1和>T1）分层后，在肌层浸润性病例中，VH队列生存概率显著降低，接近显著性（P=0.092）。
**肿瘤特征**：尿路上皮组中临床分期>T1的比例（67%）高于病理分期>T1（41%）；而VH组则相反，临床分期>T1（48%）低于病理分期>T1（62%）。NAC给予率为35%（尿路上皮组41%，VH组19%）。未接受NAC的原因包括：对VH病例的生存获益不明确（32%）、患者偏好（17%）、合并症（11%）、疾病症状（4%）和无记录理由（36%）。尿路上皮组中接受NAC的患者72%出现肿瘤降期。两组阳性淋巴结比例相似（18% vs 20%）。
**讨论总结**
讨论部分指出，尽管文献报道VH膀胱癌常与更高的分期和更差的预后相关，但本研究的多变量分析未发现VH组死亡风险增加，这可能受小样本量和KM估计中未调整因素的影响。KM曲线在40个月时出现分离，提示高度侵袭性亚型可能更差。肌层浸润性疾病和淋巴结受累仍是RC后生存的主要决定因素。在VH识别和报告方面，本队列中高度侵袭性亚型比例高于文献，归因于同一泌尿病理学家团队对所有TUR标本的统一审核，减少了漏诊。2022年国际泌尿病理学会（ISUP）共识指出TUR标本上VH检测和报告尚不理想，建议所有VH视为高级别，并报告任何比例。关于VH管理，目前国家指南未统一规定。对于微乳头状非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC），2020年欧洲泌尿外科协会和欧洲肿瘤内科学会（EAU-ESMO）共识推荐早期RC；对于浆细胞样和肉瘤样VH，亦有证据支持立即RC优于保留膀胱方案。NAC和辅助化疗（adjuvant chemotherapy, AC）对VH的效用不一，本研究中VH组NAC使用率较低，多变量分析提示NAC可能有保护趋势但未达统计学意义（HR=0.40; P=0.11）。膀胱保留方案存在争议，对于VH NMIBC，选择低肿瘤负荷且可密切随访的患者可考虑保守治疗。本研究受限于回顾性设计、短期随访、单中心及小样本导致的统计效力有限。
**研究结论（翻译）**
研究人员的文章是唯一一项检查多个VH膀胱癌亚型RC后结局并与PUC队列进行比较的澳大利亚研究。MIBC和VH膀胱癌均为高级别病理，预后不良。研究数据未显示VH膀胱癌死亡风险增加，但支持肌层浸润性疾病（无论组织病理学）或RC时阳性淋巴结与较差总生存率之间的关联。与现有文献相比，研究人员发现数据中高度侵袭性VH亚型比例更高，突显了专职泌尿病理学家审查TUR标本的重要性。目前对VH膀胱癌的管理尚无共识，但对亚型认识的加深正在指导多学科团队（MDT）在RC联合或不联合全身化疗与膀胱保留方案之间的决策。需要长期随访的多中心澳大利亚膀胱癌注册研究来加强统计分析并凸显VH膀胱癌亚型对患者结局的影响。
