《Journal of Neuro-Oncology》：Comparison between molecular and histological IDH-wild-type glioblastoma and extensive subgroup analysis of IDH-wild-type astrocytic tumors without genomic glioblastoma-defining alterations
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目的：本研究比较了分子（MolGBM）和组织学IDH野生型（IDH-WT）胶质母细胞瘤（HistGBM）的临床特征和生存情况，并进一步对缺乏基因组GBM定义性改变的组织学低级别IDH-WT星形细胞瘤进行了表征。方法：纳入具有组织学低级别IDH-WT星形细胞瘤（
目的：本研究比较了分子（MolGBM）和组织学IDH野生型（IDH-WT）胶质母细胞瘤（HistGBM）的临床特征和生存情况，并进一步对缺乏基因组GBM定义性改变的组织学低级别IDH-WT星形细胞瘤进行了表征。方法：纳入具有组织学低级别IDH-WT星形细胞瘤（WHO 2-3级）且可获得肿瘤组织的成年患者。根据2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类对肿瘤进行分类。仅接受活检的病例被排除。通过Sanger测序和全外显子组测序（WES）分析IDH1和TERT启动子（TERTp）突变。TERTp野生型（TERTp-WT）肿瘤进行了WES和随后的DNA甲基化谱分析。收集临床、分子和预后数据。结果：研究队列包括47例手术切除的组织学低级别IDH-WT星形细胞肿瘤。其中39例符合WHO 2021年MolGBM标准，主要基于TERTp突变（n=36），而8例缺乏GBM定义性分子改变。与HistGBM（n=54）相比，MolGBM更常表现为癫痫发作，并显示较低的Ki-67指数。MolGBM的中位总生存期（OS）为19.8个月，HistGBM为14.6个月，单变量分析无显著差异（p=0.11）。年龄≥60岁的患者在MolGBM组中显示更长的总生存期（17.9 vs 12.3个月；p=0.0079）。在校正年龄、切除程度和Stupp方案完成情况的多变量Cox回归中，MolGBM与更有利的OS独立相关（HR 0.40, 95% CI 0.24-0.67, p=0.0005）。8例缺乏GBM定义性改变的肿瘤显示出更长的生存期和显著的诊断异质性。结论：MolGBM与HistGBM相比显示相当的非调整OS但更有利的调整后OS，支持分子定义的IDH-WT弥漫性胶质瘤的临床和生物学异质性。缺乏GBM定义性改变的IDH-WT、TERTp-WT低级别星形细胞瘤需要全面的分子表征。
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，占新诊断恶性中枢神经系统肿瘤的52.2%，中位总生存期（OS）仅9-15个月，预后极差。传统上，GBM依赖组织学上出现坏死或微血管增殖进行诊断。然而，研究发现，即使缺乏高级别组织学特征，携带特定基因组改变的IDH野生型（IDH-WT）星形细胞瘤（如TERT启动子（TERTp）突变、EGFR扩增（EGFRamp）或7号染色体获得/10号染色体丢失（+7/-10））也可表现出与经典GBM相似的侵袭性临床过程。2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类将这类肿瘤定义为分子胶质母细胞瘤（MolGBM），实现了从纯组织学向分子标志物驱动的范式转变。但MolGBM与组织学GBM（HistGBM）之间的生存差异在既往研究中报道不一，且缺乏GBM定义性改变的IDH-WT、H3-WT、TERTp-WT低级别星形细胞瘤的分子分类尚不明确。因此，研究人员开展本研究，旨在系统比较手术切除的MolGBM与HistGBM的临床特征与预后，并深入阐明那些不符合GBM分子或组织学标准的肿瘤的分子谱与诊断归属。
研究人员回顾性分析了2008年至2021年间在University Hospital Carl Gustav Carus接受手术治疗的成年患者队列。研究纳入47例组织学低级别IDH-WT星形细胞瘤（WHO 2-3级），排除仅活检病例。根据2021年WHO分类，通过Sanger测序和全外显子组测序（WES）检测IDH1和TERTp突变；对TERTp-WT肿瘤进行WES和DNA甲基化谱分析以鉴定其他GBM定义性改变（EGFRamp或+7/-10）。结果显示39例满足MolGBM标准（其中36例基于TERTp突变，3例基于其他基因组改变），8例缺乏GBM定义性改变。同时纳入54例同期诊断的HistGBM作为对照组。主要结论包括：MolGBM与HistGBM相比，未调整OS无显著差异（19.8 vs 14.6个月，p=0.11），但校正年龄、切除程度（EOR）和Stupp方案完成情况后，MolGBM与更优OS独立相关（HR 0.40, 95% CI 0.24-0.67, p=0.0005）；MolGBM患者更常以癫痫发作起病（69.2% vs 20.4%），Ki-67增殖指数更低（10% vs 30%）；年龄≥60岁的MolGBM患者OS显著优于HistGBM（17.9 vs 12.3个月，p=0.0079）；缺乏GBM定义性改变的8例肿瘤中位OS长达63.4个月，但分子谱呈现高度异质性，包含HGAP（伴piloid特征的高级别星形细胞瘤）、弥漫性小儿型高级别胶质瘤、DGONC（伴少突胶质细胞瘤样特征和核簇的弥漫性胶质神经元肿瘤）等多种实体。该研究发表在《Journal of Neuro-Oncology》。研究成果强调了分子定义的IDH-WT弥漫性胶质瘤存在临床与生物学异质性，并提示对TERTp突变定义的MolGBM应结合cIMPACT-NOW更新11进行审慎评估，而对缺乏GBM定义性改变的肿瘤需整合组织病理、分子、表观遗传及影像学进行多维度诊断。
关键技术方法（不超过250字）：研究队列来自University Hospital Carl Gustav Carus（2008-2021）的单中心手术患者。核心分子技术包括：(1) 通过Sanger测序和全外显子组测序（WES）检测IDH1 R132区域及TERTp热点突变（C228T和C250T）；(2) 对TERTp野生型（TERTp-WT）肿瘤进行WES及DNA甲基化谱分析，以鉴定EGFR扩增（EGFRamp）和7号染色体获得/10号染色体丢失（+7/-10）等GBM定义性改变；(3) 采用Kaplan-Meier法和log-rank检验进行无变量生存分析，并应用多变量Cox比例风险回归校正年龄、切除程度（EOR）和Stupp方案完成情况。组织学分级依据2021年WHO分类，切除程度基于术后MRI判定为全切除（GTR）或次全切除（STR）。
研究结果：
基线特征（Baseline characteristics）：MolGBM组（n=39）中位年龄67.1岁，男性占61.5%；HistGBM组（n=54）中位年龄60.2岁，男性占59.3%。两组在年龄分布、性别比和EOR上相似，均以STR为主（>70%）。但HistGBM组更常接受完整Stupp方案（68.5% vs 43.6%，p=0.02）。临床表现方面，MolGBM组癫痫发作发生率显著高于HistGBM组（69.2% vs 20.4%，p<0.0001），而感觉缺陷在MolGBM组罕见（2.6% vs 18.5%，p=0.022）。术后新发神经功能缺损在MolGBM组更常见（41.0% vs 16.7%，p=0.016）。
肿瘤体积与Ki-67（Tumor volume and Ki-67）：MolGBM组中位肿瘤体积（17.4 cm3）低于HistGBM组（37.7 cm3），但未达统计学差异（p=0.273）。MolGBM组Ki-67增殖指数显著低于HistGBM组（10% vs 30%，p=0.0001）。MGMT启动子（MGMTp）甲基化状态在两组中未发现明显偏倚。
生存分析（Survival analysis）：中位OS在MolGBM组为19.8个月，HistGBM组为14.6个月（p=0.11）；中位无进展生存期（PFS）分别为11.6 vs 9.4个月（p=0.058）。年龄分层显示：<60岁患者两组OS无差异（18.7 vs 19.8个月，p=0.49）；≥60岁患者中MolGBM组OS显著优于HistGBM组（17.9 vs 12.3个月，p=0.0079）。MGMTp甲基化状态不影响两组OS差异。在接受放疗化疗的患者中，MolGBM组OS数值更长（27.9 vs 18.3个月，p=0.124）。多变量Cox回归校正年龄、EOR和Stupp方案完成情况后，MolGBM与更优OS独立相关（HR 0.40, 95% CI 0.24-0.67, p=0.0005）。
缺乏GBM定义性改变的IDH-WT、H3-WT、TERTp-WT星形细胞瘤与总GBM队列的比较（Comparison of IDH-WT, H3-WT, TERTp-WT astrocytic tumors without genomic GBM-defining alterations versus the total GBM cohort）：8例此类肿瘤中位OS为63.4个月，总GBM队列（HistGBM+MolGBM）为17.5个月（p=0.0006）；中位PFS为39.1 vs 9.6个月（p=0.0073）。Ki-67中位值10% vs 25%（p=0.0123）。幕下肿瘤占比更高（25% vs 1.1%，p=0.0157）。
缺乏GBM定义性改变的IDH-WT、H3-WT、TERTp-WT星形细胞瘤的分子表征（Molecular characterization of IDH-WT, H3-WT, TERTp-WT astrocytic tumors without genomic GBM-defining alterations）：这8例肿瘤中，ATRX（50%，n=4）和NF1（n=3）突变常见。通过WES和甲基化谱分析，两例小脑肿瘤（DD1/DD3）符合HGAP（伴piloid特征的高级别星形细胞瘤），伴有NF1和ATRX突变及CDKN2A/B纯合缺失。一例（DD5）显示PDGFRA改变，甲基化分类提示弥漫性小儿型高级别胶质瘤（H3-和IDH-WT）。一例（DD7）具有SETD2和NTRK1突变，甲基化谱与DGONC（伴少突胶质细胞瘤样特征和核簇的弥漫性胶质神经元肿瘤）相似。其余4例（DD2、DD4、DD6、DD8）无法明确归入任何WHO 2021分类类别，其中一例（DD4）虽甲基化分类提示少突胶质细胞瘤（IDH突变型），但Sanger测序和WES未检出IDH突变，不能排除IDH突变丢失。
总结讨论部分：研究人员指出，MolGBM与HistGBM相比，在未调整生存分析中无显著差异，但调整后OS更优，这支持分子定义的IDH-WT弥漫性胶质瘤存在临床与生物学异质性。MolGBM患者癫痫高发可能提示更早期的临床检测，而术后新发神经缺陷率较高可能与肿瘤呈弥漫浸润性生长有关。在对年龄≥60岁患者的亚组分析中，MolGBM表现出生存优势，提示该群体可能存在治疗反应窗口。研究还强调，在WHO 2021框架下，大多数MolGBM基于TERTp突变诊断，但cIMPACT-NOW更新11建议对此类肿瘤谨慎升级，本研究结果与之相符——预后较好的调整后OS表明TERTp定义的MolGBM并非在所有情况下都与HistGBM完全等同。对于缺乏GBM定义性改变的8例肿瘤，其分子异质性显著，不能视为单一预后群体，需综合组织病理、分子和表观遗传评估。
研究结论部分翻译：总而言之，虽然MolGBM和HistGBM显示出相当的OS，但在校正临床和治疗相关混杂因素后，MolGBM与更有利的生存相关。除生存差异外，MolGBM在临床上以更高的癫痫发作频率区别于HistGBM。这些发现支持分子定义的IDH-WT弥漫性胶质瘤存在临床和生物学异质性，尤其是在TERTp定义的MolGBM中。在未来的WHO分类正式纳入cIMPACT-NOW更新11提出的改进之前，WHO 2021和cIMPACT-NOW更新11应被视为互补而非矛盾：WHO 2021仍是当前适用的诊断框架，而cIMPACT-NOW更新11强调了对主要基于TERTp突变被分类为胶质母细胞瘤的组织学低级别IDH-WT肿瘤进行批判性重新评估的必要性。同样，缺乏GBM定义性改变的组织学低级别IDH-WT、TERTp-WT星形细胞瘤表现出显著的诊断异质性，需要全面的分子表征。
