急性摄入非酒精含咖啡因饮料作为青年不明原因缺血性卒中触发因素的研究：来自SECRETO（Searching for Explanations for Cryptogenic ischemic stroke in the Young: Revealing the Etiology, Triggers, and Outcome）研究的发现

《Journal of Neurology》：Acute non-alcoholic caffeinated beverage consumption as a trigger for cryptogenic ischemic stroke in the young: findings from the SECRETO study

　　

摘要：引言　不明原因缺血性卒中（cryptogenic ischemic stroke, CIS）是青年缺血性卒中发病率上升的重要原因。研究人员调查了非酒精含咖啡因饮料是否为青年CIS的触发因素，采用一项大型多中心病例对照研究。方法　在SECRETO研究（NCT01934725）中，首次发生CIS且年龄18–49岁的患者于症状出现2周内入组。通过结构化问卷收集咖啡、茶及可乐在既往12个月内的饮用情况、平日每日饮用量、卒中前24小时内的饮用情况及卒中前末次饮用时间。采用Mantel–Haenszel法进行病例交叉（case–crossover）分析。结果　共分析598例CIS患者（男性占54.7%，平均年龄39.4岁［标准差8.2］）。病例交叉分析显示，咖啡摄入与卒中前1小时（相对危险度［relative risk, RR］1.73，95%置信区间［confidence interval, CI］1.06–2.83）及2小时危险期（RR 2.15，95%CI 1.40–3.29）内CIS发生相关；茶摄入与卒中前1小时（RR 3.93，95%CI 1.04–14.95）及2小时危险期（RR 4.89，95%CI 1.92–12.50）内CIS发生相关；可乐摄入与卒中前2小时危险期内CIS发生相关（RR 3.70，95%CI 1.18–11.62）。亚组分析显示，咖啡摄入在2小时危险期内的关联见于男女两性、各年龄组、高危卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）、轻中度应激及低/高血管危险因素负荷者；茶摄入的关联见于男女两性、各年龄组及无PFO者。结论　咖啡、茶及可乐摄入作为潜在触发因素，与青年CIS患者在卒中前2小时危险期内的发病相关，其中咖啡和茶的关联在多个亚组中持续存在。

论文解读：《Acute non-alcoholic caffeinated beverage consumption as a trigger for cryptogenic ischemic stroke in the young: findings from the SECRETO study》（发表于Journal of Neurology）

一、研究背景与立题依据

近年来青年缺血性卒中（ischemic stroke in the young）的发病率呈上升趋势，其中不明原因缺血性卒中（cryptogenic ischemic stroke, CIS，按ASCO分型中A⁰、A^II或A^III级定义）所占比例显著增加，提示存在尚未被阐明的发病机制。除长期危险因素外，"触发因素（triggers）"——即可在短时间内（数分钟至数小时）使卒中风险急性升高的暴露或行为——在急性卒中发病中的作用日益受到关注。咖啡因是全球使用最广泛的兴奋剂，来源于咖啡、茶及含咖啡因软饮料（cola），摄入后15–120分钟达血浆峰浓度，可通过拮抗腺苷受体、抑制磷酸二酯酶、激活钙离子通道及拮抗γ?氨基丁酸等机制产生交感激活效应，引起血压上升与血管收缩。既往Stroke Onset Study发现普通缺血性卒中人群中咖啡摄入与发病前1小时危险期相关，ODYSSEY研究在青年卒中人群中观察到可乐而非咖啡的关联且未在CIS亚组中发现显著性，迄今尚无专门在青年CIS人群中系统评估非酒精含咖啡因饮料作为急性触发因素的研究。为此，研究人员依托欧洲多中心SECRETO（Searching for Explanations for Cryptogenic ischemic stroke in the Young: Revealing the Etiology, Triggers, and Outcome，NCT01934725）病例?对照研究队列，采用病例交叉设计探讨咖啡、茶及可乐的急性摄入是否触发青年首次CIS发病。

二、主要研究方法概述

研究人员纳入2013年11月至2022年11月来自19个欧洲中心的18–49岁首发CIS患者，CIS诊断需经DW?MRI或CT灌注证实对应缺损，并完成颅内外血管成像（动脉粥样硬化＜50%狭窄）、≥24小时心电监测、经食道/胸超声心动图联合发泡试验及血栓易感筛查，按ASCO标准归类。通过结构化问卷获取咖啡、茶、可乐在既往12个月的饮用习惯、平日每日杯/罐数、卒中前24小时内是否饮用及末次饮用距发病的时间。采用病例交叉（case?crossover）设计，以每位患者自身作为对照，比较卒中前预设危险期（1小时、2小时）与对照期（平时12个月内典型摄入模式加权）的暴露差异，使用Mantel–Haenszel法计算相对危险度（relative risk, RR）及95%置信区间（confidence interval, CI）；敏感性分析采用条件Logistic回归。按性别、年龄（18–39岁/40–49岁）、高危PFO（patent foramen ovale，卵圆孔未闭，伴房间隔瘤或大量右向左分流）有无、感知压力量表（Perceived Stress Scale, PSS）评分分层（低0–13/中14–26/高27–40）、传统血管危险因素负荷（＜4项为低，≥4项为高）、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分、是否存在失语及简易精神状态检查（Mini?Mental State Examination, MMSE）进行亚组与探索性分析；另按平日每日饮用量（咖啡/茶≤2杯vs≥3杯，可乐≤2罐vs≥3罐）做分层探索。

三、研究结果

Results——基线特征与整体病例交叉分析结果

598例CIS患者纳入分析（男54.7%，均值年龄39.4岁［标准差8.2］，白种人94.1%，中位NIHSS 2［四分位距1–5］）。整体病例交叉分析显示：咖啡摄入与卒中前1小时危险期CIS相关（RR 1.73，95%CI 1.06–2.83）及2小时危险期相关（RR 2.15，95%CI 1.40–3.29）；茶摄入与1小时危险期相关（RR 3.93，95%CI 1.04–14.95）及2小时危险期相关（RR 4.89，95%CI 1.92–12.50）；可乐摄入与2小时危险期相关（RR 3.70，95%CI 1.18–11.62）。

Results——按性别与年龄亚组分析

2小时危险期：男性中咖啡（RR 1.89，95%CI 1.07–3.33）与茶（RR 8.90，95%CI 1.71–46.23）关联显著；女性中咖啡（RR 2.49，95%CI 1.29–4.78）与茶（RR 3.45，95%CI 1.07–11.14）关联显著。18–39岁年龄组咖啡（RR 2.32，95%CI 1.23–4.39）与茶（RR 4.70，95%CI 1.28–17.25）关联显著；40–49岁年龄组咖啡（RR 2.08，95%CI 1.17–3.72）与茶（RR 5.05，95%CI 1.30–19.62）关联显著。

Results——按PFO与血管危险因素负荷亚组分析

2小时危险期：伴高危PFO患者中咖啡摄入关联显著（RR 2.80，95%CI 1.44–5.43），无PFO患者中茶摄入关联显著（RR 5.94，95%CI 1.84–19.20）。低血管危险因素负荷亚组中咖啡关联显著（RR 1.96，95%CI 1.16–3.29），高负荷亚组中咖啡亦关联显著（RR 2.74，95%CI 1.27–5.89）；茶与可乐未在PFO或危险因素负荷亚组中维持显著关联。

Results——按压力评分、卒中严重度与认知/语言功能亚组分析

2小时危险期：轻度（PSS 0–13）压力亚组咖啡关联显著（RR 2.41，95%CI 1.23–4.72），中度（PSS 14–26）压力亚组咖啡关联显著（RR 2.76，95%CI 1.23–6.20），高度压力亚组无显著关联。NIHSS 0–6分的轻卒中者咖啡（1小时及2小时危险期）与茶（1小时及2小时危险期）关联显著，可乐在NIHSS＞6亚组2小时危险期见可能关联。伴或不伴失语患者均见咖啡与茶在2小时危险期关联；MMSE正常者见咖啡与茶在1小时及2小时危险期关联，MMSE＜24者例数不足无法分析。

Results——按平日每日摄入量探索性分层分析

平日每日咖啡≤2杯/天者，茶在2小时危险期关联显著；平日每日茶≤2杯/天者，咖啡在1小时及2小时危险期与可乐在2小时危险期关联显著；平日每日可乐≤2罐/天者，咖啡与茶在1小时及2小时危险期关联显著。而平日每日摄入≥3杯咖啡或茶或≥3罐可乐者，各危险期任一饮料均无显著关联。

Results——敏感性分析

2小时危险期条件Logistic回归显示咖啡、茶、可乐总体关联显著；亚组趋势与Mantel–Haenszel法基本一致。调整相互间其他含咖啡因饮料后，咖啡与茶在全队列仍显著，咖啡在男女及各年龄组、有无PFO、轻中度压力、低/高危险因素负荷、有无失语亚组显著；茶在无PFO、40–49岁年龄组、无失语亚组显著。

四、讨论与结论总结

研究人员指出，本研究是迄今最大规模专门针对青年CIS人群的含咖啡因饮料触发因素评估。与既往涵盖各类缺血性卒中的研究不同，本研究发现咖啡与茶在CIS患者卒中前1小时及2小时危险期均有显著关联，可乐在2小时危险期有显著关联；咖啡关联跨越性别、年龄层、有无高危PFO、轻中度压力及低/高血管危险因素负荷群体，茶关联见于无PFO者，可乐未在亚组中维持显著关联。平日规律高摄入（≥3杯咖啡/茶或≥3罐可乐/天）者未见急性摄入触发关联，提示咖啡因耐受可能削弱急性交感激活效应，风险主要集中在非常规或低剂量习惯摄入者。局限性包括回忆偏倚可能、人群以白种人为主限制外推、问卷未细化卒中前24小时内具体饮用量及是否摄入去咖啡因版本、条件Logistic回归二分类暴露可能夸大OR并致CI变宽。未来需进一步阐明咖啡因急性摄入促发CIS的具体病理生理机制（如交感激活、内皮功能改变、脱水致高凝状态或唤醒隐匿性右向左分流相关病理等）。

结论（翻译）

在这项纳入SECRETO研究中598例患者的病例交叉分析中，研究人员发现咖啡、茶及可乐摄入均为青年CIS患者在卒中前2小时危险期内的潜在触发因素，且咖啡与茶的关联在多个亚组中持续存在。今后研究应着重阐明这些潜在触发因素背后的机制。