《Frontiers in Nutrition》：Fermented garlic as a functional food strategy for malnutrition: microbial ecology, bioactive compounds, and clinical perspectives
发酵大蒜（Allium sativum）是一种极具前景的功能性食品，可作为营养不良人群的辅助营养干预手段。通过微生物发酵和热加工这两种机制不同的途径，大蒜发生显著的生化转化，提升了S-烯丙基-L-半胱氨酸（SAC）、多酚及γ-氨基丁酸（GABA）等生物活性化合物的可利用度，共同增强抗氧化能力与肠道健康。本综述系统阐述了大蒜发酵背后的微生物生态学特征、生成生物活性代谢物的生化途径，以及将发酵大蒜纳入更广泛的食品强化策略或强化治疗性食品配方中，用于针对临床营养不良的潜在机制基础——尤其聚焦于低收入和中等收入国家（LMICs）中导致发育迟缓和消瘦的主导性肠道病变：环境性肠功能障碍（EED）。发酵大蒜是生物活性物质密集的营养佐剂而非宏量营养素来源，其临床相关性在于可能增强肠道屏障完整性、减轻黏膜炎症及支持微量营养素生物利用度，而非直接贡献热量。动物模型的临床前证据表明，发酵大蒜可改善肠道形态、代谢参数及免疫功能，提示其在营养应激人群中的潜在应用价值。然而，目前专门针对营养不良人群开展发酵大蒜研究的设计严谨的人体临床试验仍较为匮乏，文中讨论的所有转化意义均尚属初步阶段。在最佳剂量、长期临床安全性及发酵工艺标准化方面仍存在大量研究空白。本综述明确了将发酵大蒜确立为一种可规模化推广、文化可接受、基于食物的脆弱人群辅助干预措施所需的关键研究优先级。
1 引言
全球公共卫生仍面临营养不良这一最紧迫的挑战之一，尤其在非洲、南亚和东南亚的低收入和中等收入国家（LMICs）。该状况涵盖一系列营养紊乱，包括蛋白质-能量营养不良（PEM）、微量营养素缺乏及营养过剩，均对身体发育、免疫功能和长期健康结局产生深远影响。世界卫生组织估计，全球约7.35亿人遭受慢性饥饿，营养不良直接导致近45%的5岁以下儿童死亡，主要通过增加传染病易感性实现。传统营养干预措施，包括饮食多样化、食品强化和补充剂项目，已证实可改善营养结局，但在资源有限地区的实施仍受限于经济成本、可及性挑战、文化依从性差以及外部资助项目结束后可持续性不足等问题。因此，营养研究人员和公共卫生从业者日益认识到，创新的、本地来源的食物基干预措施有望解决脆弱人群的营养不良问题。
LMICs儿童营养不良中一个关键但被低估的维度是环境性肠功能障碍（EED）——一种以慢性肠道炎症、绒毛萎缩、肠道通透性增加（“肠漏”）、微生物移位和菌群失调为特征的亚临床疾病。EED通过损害治疗性食品的吸收能力使营养不良持续存在，即使在提供充足营养的情况下亦是如此。因此，能够修复肠道屏障完整性和调节肠道菌群的干预措施是营养康复计划中的高优先级策略。
发酵食品在人类饮食传统中占据核心地位已有数千年，不仅作为保存机制，也作为营养增强剂。当代研究表明，发酵过程显著改变食物底物的生化组成，提高营养素生物利用度、降低抗营养化合物含量，并引入有益微生物以支持肠道健康和免疫功能。在非洲社区，传统发酵食品如Ogi（发酵玉米粥）、Kunu-zaki（发酵谷物饮料）和Dawadawa（发酵罗望子豆调味品）已被证实可提高膳食质量，助力缓解微量营养素缺乏。
大蒜（Allium sativum）因其抗菌、抗氧化和免疫调节作用在全球得到广泛认可。然而，生食大蒜的生物活性化合物生物利用度有限，且其特有的刺激性气味限制了适口性和饮食接受度。发酵成为一种战略性加工方法，可增强大蒜的功能特性、提升适口性，并生成具有已证实健康促进潜力的稳定生物活性化合物。两类主要的发酵大蒜产品受到科学界的广泛关注：由乳酸菌（LAB）通过微生物发酵生产的乳酸发酵大蒜，以及通过控温控湿热老化生成的黑蒜。这两条途径机制截然不同，不可混淆：乳酸发酵由微生物酶催化驱动，而热老化是在无活跃微生物代谢发生的条件下由热驱动的化学过程。
重要的是，发酵大蒜并非定位于主要宏量营养素来源。其在应对营养不良中的潜在贡献在于其作为生物活性物质密集的辅助营养干预角色——具体而言，可能增强肠道屏障功能、减轻肠道炎症、支持微量营养素生物利用度，并提高现有治疗性食品项目（如即食治疗性食品，RUTF）在EED影响人群中的有效性。
本综述综合了当前对大蒜发酵过程、驱动生化转化的微生物生态学、发酵过程中生成的生物活性化合物，以及发酵大蒜在营养不良背景下可能影响营养状况和免疫功能的机制途径的理解。通过整合临床前证据、现有人体观察数据及明确的研究空白，本综述旨在阐明发酵大蒜作为一种可规模化推广、文化可接受的辅助功能性食品策略，用于解决包括撒哈拉以南非洲在内的LMICs脆弱人群营养不良问题的潜力。
1.1 综述方法学
纳入标准为：（1）同行评审的原始研究论文、荟萃分析或系统综述，以英文发表；（2）探讨乳酸菌微生物生态学、大蒜发酵工艺、生物活性化合物表征或发酵/热老化大蒜的营养与健康结局；（3）发表于2010年1月至2026年3月期间，对机制上至关重要的2010年前关键基础性研究予以纳入。排除标准为：分析未经过发酵或热加工的干燥或生大蒜的研究、会议摘要或非同行评审文献。研究筛选流程的PRISMA式流程图见补充图S1。
检索词包括：“fermented garlic”“Allium sativum fermentation”“lactic acid bacteria garlic”“black garlic bioactive”“S-allyl-L-cysteine”“garlic gut health”“garlic malnutrition”“garlic Environmental Enteric Dysfunction”“garlic GABA”及“garlic clinical trial”。使用布尔运算符（AND、OR）组合检索词。同时手工检索所获文章的参考文献列表以获取更多符合条件的文献来源。
系统在四个电子数据库（PubMed/MEDLINE、Scopus、Google Scholar和Web of Science）中进行文献检索，覆盖2010年1月至2026年3月的出版物。检索由两名作者（MAE-F和YDO）独立完成，分歧通过与指导作者（SUO）达成共识解决。鉴于本综述整合了食品科学、临床营养学和微生物学的交叉证据，此处对文献检索策略进行了透明描述，以便评估覆盖完整性和可靠性，符合Frontiers期刊对叙述性综述的标准。
2 大蒜的微生物发酵
2.1 发酵途径：乳酸发酵与热老化
大蒜发酵通过两种截然不同的途径进行，每种途径具有独特的生化机制、微生物参与情况及相应的生物活性谱。乳酸发酵是由酶催化驱动的微生物介导过程，而热老化（黑蒜生产）则是由热驱动的化学转化，完全不存在活跃的微生物代谢。理解这些途径及其差异对于优化发酵方案、预测和解释功能结局以及避免混淆其机制基础至关重要。
2.1.1 乳酸发酵
在乳酸发酵中，去皮蒜瓣浸泡于含2–5%氯化钠的盐水中，在20至37°C温度下孵育7–30天。发酵期间，天然存在或接种的乳酸菌代谢可利用碳水化合物，产生以乳酸为主的有机酸，使pH降至约3.5–4.4。这种酸化作用抑制腐败微生物，通过微生物γ-谷氨酰转肽酶和谷氨酸脱羧酶活性促进含硫化合物的酶促转化，并创造有利于生物活性代谢物合成的条件。乳酸发酵大蒜刺激性气味降低，消化率提高，且GABA和SAC浓度增加。
2.1.2 黑蒜生产（热老化）
相比之下，黑蒜生产依赖长时间热老化而非活跃的微生物发酵。新鲜大蒜鳞茎在约60–90°C温度和70–90%相对湿度下处理15–40天。在此过程中，非酶褐变反应——尤其是还原糖与氨基酸之间的美拉德反应和阿马多里重排——在没有微生物活动的情况下驱动大蒜组织的转化。这些热反应生成深色色素（类黑精）、特征风味化合物，并大幅提高SAC和多酚的浓度。因此，乳酸发酵中SAC的形成机制（微生物γ-谷氨酰转肽酶的酶促脱谷氨酰化）与热老化中的机制（非酶热驱动转化）截然不同，尽管两条途径最终都产生这一关键的生物活性化合物。
2.2 乳酸发酵大蒜的微生物生态学
大蒜发酵过程中形成的微生物群落具有复杂的生态演替特征，乳酸菌（LAB）是负责发酵和生物活性代谢物生成的优势微生物。培养结合宏基因组测序的研究一致表明，LAB是推动发酵的主要微生物类群，通常占总微生物群的60–90%。
2.2.1 优势乳酸菌菌种
在发酵大蒜中常检测到的乳酸菌中，植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）和短乳杆菌（Levilactobacillus brevis，旧称Lactobacillus brevis）是频繁出现的优势菌种。这些细菌在发酵食品特有的酸性、低氧环境中代谢适应性良好，并通过高效产乳酸和其他有机酸促进快速酸化。除酸化作用外，这些优势乳酸菌的代谢活动还导致功能代谢物的合成，包括抗菌化合物（细菌素）、胞外多糖和γ-氨基丁酸（GABA），共同改善发酵大蒜的营养和功能特性。定量宏基因组证据支持这些菌种的优势地位：植物乳杆菌约占发酵大蒜系统中总乳酸菌群的26.4%，短乳杆菌约占21.7%，在多项独立研究中合计占乳酸菌群近一半。“频繁出现”这一表述因此得到定量流行率数据的支持，而非仅基于定性观察。
2.2.2 次要乳酸菌属
其他乳酸菌属，包括明串珠菌属（Leuconostoc）、片球菌属（Pediococcus）和魏斯氏菌属（Weissella），经常参与发酵过程，通常在发酵早期占主导，启动碳水化合物代谢、产有机酸并建立有利于后续更耐酸菌种增殖的条件。它们的代谢贡献延伸至微生物稳定性、风味开发及其他生物活性化合物的形成。
2.2.3 酵母的参与
包括酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）、念珠菌属（Candida）和毕赤酵母属（Pichia）在内的酵母常与乳酸菌共存于发酵大蒜生态系统中。这些微生物通过碳水化合物代谢、挥发性香气化合物产生以及与细菌种群的协同相互作用做出贡献。在混合发酵中，酵母可能与乳酸菌协同作用，增强代谢物多样性和抗氧化潜力。这些微生物群落的组成和时间演替受盐浓度、大蒜品种、发酵温度和生大蒜初始微生物负荷的显著影响。
2.3 大蒜发酵过程中的生化转化
发酵过程中的微生物活动驱动广泛的生化转化，从根本上改变大蒜的化学组成和功能特性。这些变化主要由微生物酶催化的酶促反应和直接的微生物代谢驱动，共同将前体分子转化为具有显著营养和治疗潜力的生物活性化合物。
2.3.1 有机硫化合物的转化
最重要的生化转化之一涉及大蒜特征性有机硫化合物的修饰。微生物γ-谷氨酰转肽酶催化的酶促反应促进含硫前体转化为稳定化合物，包括S-烯丙基-L-半胱氨酸（SAC）及相关衍生物。这些化合物表现出强抗氧化和抗炎特性，对提升发酵大蒜的功能价值有重要贡献。
2.3.2 GABA的合成
微生物发酵通过谷氨酸的脱羧作用促进γ-氨基丁酸（GABA）的合成，该过程由乳酸菌中存在的细菌谷氨酸脱羧酶催化。GABA是一种重要的生物活性化合物，与神经调节、减压、心血管健康及潜在的心脏代谢益处相关。
2.3.3 其他代谢产物的生成
发酵还产生有机酸、具有抗菌活性的细菌素和改善质地及营养素生物利用度的胞外多糖。这些生化变化共同提高了发酵大蒜的营养价值、功能特性和感官特征。
2.3.4 热老化反应
在黑蒜生产中，生化转化完全通过氨基酸与还原糖之间的非酶美拉德反应发生——这一过程与微生物发酵机制截然不同。这些反应生成深色色素（类黑精）、风味化合物，并增加酚类化合物和抗氧化代谢物的浓度。
3 生物活性化合物谱与营养强化
3.1 有机硫化合物：稳定性与抗氧化能力
新鲜大蒜含有高浓度的S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜（蒜氨酸），组织受损后迅速转化为大蒜素。尽管大蒜素表现出强抗菌和抗氧化活性，但其极不稳定，会迅速分解为脂溶性硫化合物，如二烯丙基二硫醚和二烯丙基三硫醚。这种不稳定性严重限制了其全身生物利用度和生物学功效。
发酵和老化过程显著改变了这一特征，使其向更稳定、水溶性的化合物转变，特别是S-烯丙基-L-半胱氨酸（SAC）。黑蒜生产过程中SAC浓度显著增加，且与大蒜素相比，其抗氧化能力和生物利用度更优。研究已证明SAC可支持内源性抗氧化系统并调节炎症信号通路。由于氧化应激在营养不良个体中常升高，导致免疫功能失调和组织修复受损，SAC等稳定抗氧化剂的存在可能有助于支持恢复并重建氧化还原平衡。
3.2 γ-氨基丁酸与氨基酸代谢物
乳酸发酵可通过乳酸菌中的微生物谷氨酸脱羧酶活性显著提高γ-氨基丁酸（GABA）浓度。发酵大蒜产品的GABA水平通常显著高于生大蒜，代表了一种功能上的显著提升。除了其作为中枢神经系统神经递质的公认作用外，GABA还与代谢调节相关，包括对血压控制、应激反应调节和胰岛素信号改善的影响。这种代谢富集可能对发酵大蒜摄入的生理益处有重要贡献。
3.3 多酚与美拉德反应产物
黑蒜生产过程中的热老化促进还原糖与氨基酸之间的美拉德反应，生成类黑精并提高多酚化合物的可利用度。研究记录了大蒜老化后总酚含量和总抗氧化能力的显著增加。多酚和美拉德衍生化合物有助于自由基清除、金属离子螯合及炎症信号通路的调节。这些抗氧化效应在营养应激状态下可能特别有益，因为氧化损伤和促炎状态常导致免疫功能失调和营养素利用受损。
对引用文献的比较分析得出一个关键观察结果：不同研究中生物活性化合物浓度的定量变异性很大。SAC含量从生大蒜中的约0.05 mg/g干重（DW）到乳酸发酵产品中的1.2 mg/g DW，再到最佳老化黑蒜中的高达14.8 mg/g DW，跨度近300倍。总酚含量在不同加工方法中从18.5到52.3 mg没食子酸当量（GAE）/g DW不等。这种异质性归因于地理来源和大蒜品种、发酵温度和持续时间、乳酸菌菌株特性和接种密度、盐浓度以及发酵后储存条件。这种变异性直接影响跨研究比较，并强调在临床转化有意义推进之前，需要标准化的发酵方案。
3.4 微量营养素强化与维生素生成
某些参与蔬菜发酵的微生物可以合成B族维生素，包括核黄素和叶酸。尽管大蒜本身并非B族维生素的主要来源，但发酵可能通过两种机制提高微量营养素的可利用度：（1）微生物合成维生素；（2）通过pH降低和溶解度增加而提高提取率。此外，发酵过程中产生的有机酸降低pH并提高矿物质溶解度，可能增加铁和锌的生物利用度。这些微量营养素在营养不良人群中极度缺乏——缺铁性贫血和锌缺乏是全球最普遍的微量营养素紊乱，表明发酵大蒜可对弥补微量营养素缺口做出适度但有意义的贡献，特别是在纳入LMICs的多样化饮食策略时。
3.5 益生元成分与短链脂肪酸生成
大蒜天然含有低聚果糖（FOS）和菊粉型果聚糖，发挥益生元底物的作用。在肠道转运过程中经结肠菌群发酵，这些碳水化合物被代谢生成短链脂肪酸（SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs在维持肠道屏障完整性、调节免疫反应和支持代谢稳态方面发挥重要作用。通过提供可发酵底物和调节微生物组成，发酵大蒜可能间接促进SCFA生成并支持整体肠道健康——这一机制在营养不良人群中尤为相关，因为其肠道屏障功能障碍和菌群失调导致持续的养分吸收不良并延续EED循环。
4 对营养不良宿主产生营养效益的机制基础
发酵大蒜的潜在营养效益源于其生物活性化合物与参与代谢和免疫调节的多个生理系统之间的相互作用。至关重要的是，本节讨论的机制途径专门针对营养不良宿主，其这些途径存在明显且通常严重的失调。有证据表明，发酵大蒜影响氧化应激途径、炎症信号传导和肠道微生物生态学——所有这些都密切相关并与营养不良及其后遗症相关。
区分与本综述相关的病理生理背景非常重要。在蛋白质-能量营养不良（PEM）和环境性肠功能障碍（EED）中，下文讨论的Nrf2、NF-κB和肠道屏障通路的失调机制与肥胖或血脂异常等代谢性疾病状态中观察到的机制不同。在PEM/EED中，通路失调由肠细胞萎缩、谷胱甘肽耗竭和系统性蛋白质缺乏驱动，而非热量过剩或胰岛素抵抗。4.1–4.3节的机制讨论明确针对每种人群背景，并未将营养不良与代谢性疾病混淆。
4.1 对营养不良宿主氧化应激的调节
氧化应激是蛋白质-能量营养不良的常见且严重特征。在营养不良宿主中，Nrf2（核因子红细胞2相关因子2）通路活性通常被抑制，原因是谷胱甘肽耗竭和半胱氨酸前体（内源性抗氧化合成的关键底物）可用性降低。这导致超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶等抗氧化酶活性降低，造成细胞损伤、组织修复受损和免疫功能失调。
发酵大蒜因稳定有机硫化合物和多酚浓度增加而表现出比生大蒜更强的抗氧化活性。一个关键的机制途径是SAC和相关化合物激活Nrf2信号通路。SAC作为一种含半胱氨酸的生物可利用有机硫化合物，可能通过为谷胱甘肽再生提供半胱氨酸底物，直接支持营养不良宿主的Nrf2再激活。实验研究表明，补充发酵大蒜可降低脂质过氧化标志物并提高抗氧化酶活性，提示其生物活性化合物可能支持营养受损个体的抗氧化能力恢复。
4.2 对营养不良人群的抗炎和免疫调节作用
营养不良诱导的免疫抑制的特征是胸腺萎缩、T淋巴细胞增殖受损、分泌型免疫球蛋白A（sIgA）产生减少和自然杀伤（NK）细胞活性减弱——这些因素共同导致受影响个体对肠道病原体高度易感。慢性炎症进一步损害营养素代谢；PEM和EED中持续观察到升高的促炎细胞因子（TNF-α、IL-6），形成免疫激活和营养持续消耗的恶性循环。
发酵大蒜中的生物活性化合物已被证明可抑制NF-κB活化，NF-κB是调节炎症反应的关键转录因子。抑制NF-κB信号传导可减少TNF-α和IL-1β的表达。重要的是，NF-κB抑制效应和乳酸菌介导的免疫调节在恢复营养不良人群的黏膜免疫能力方面可能特别相关，因为此类人群的黏膜免疫系统以矛盾性的慢性激活伴随适应性免疫抑制为特征。与发酵相关的乳酸菌还可增强黏膜免疫力并刺激sIgA产生——在黏膜免疫受损的人群中，这一效应尤为重要。
4.3 肠道菌群、肠道屏障功能与环境性肠功能障碍
肠道菌群在营养素吸收、免疫调节和代谢稳态中发挥核心作用。在营养不良和EED中，菌群失调的特征是微生物多样性降低、有益共生菌（乳杆菌属、双歧杆菌属）耗竭，以及革兰氏阴性条件致病菌扩增，导致脂多糖（LPS）移位增加、慢性免疫激活和吸收能力进一步恶化。
EED的病理特征——绒毛萎缩、肠道通透性增加、慢性黏膜炎症和微生物移位——正是发酵大蒜生物活性机制的精准靶点。发酵大蒜含有益生元碳水化合物（FOS、菊粉型果聚糖），支持有益肠道细菌生长并促进SCFA生成。丁酸是微生物发酵产生的主要结肠细胞能量底物，直接支持紧密连接蛋白（claudin、occludin）表达和上皮修复——这是恢复EED中受损肠道屏障完整性的关键机制。
由发酵大蒜中的SAC和多酚激活的Nrf2介导的抗氧化途径，可能通过减少营养不良发炎肠道中活性氧（ROS）介导的上皮损伤，为肠道黏膜修复提供额外支持。这些相互关联的机制共同确立了发酵大蒜作为一种辅助佐剂的潜在地位，可通过增强肠道吸收能力来提高治疗性食品项目的有效性——不是替代治疗性食品，而是通过解决限制其在EED影响人群中有效性的肠道病理生理学问题。
5 临床前和人类研究的证据
5.1 蛋白质-能量营养不良与营养效率模型
临床前研究为发酵大蒜的潜在营养和生理效益提供了重要见解，特别是在代谢功能障碍和营养应激背景下。实验模型表明，发酵提高了大蒜生物活性物质（包括SAC、多酚和抗氧化化合物）的生物利用度，从而改善代谢调节、免疫反应和肠道健康。
调查营养应激模型中补充发酵大蒜效果的动物研究报道了生长性能、营养素利用率和肠道形态的改善。Dida等人使用饲喂限蛋白日粮的肉鸡模型（与PEM生理学相关的营养应激模型，而非健康模型）报告称，日粮中添加发酵大蒜与体重增加增强、饲料转化效率提高和肠道绒毛高度增加相关。这些改善最可能反映的是间接机制——消化酶活性增强、肠道氧化应激减轻和上皮完整性改善——而非大蒜本身直接贡献宏量营养素。同样，Moustafa等人使用金头鲻（一种营养应激水产养殖模型）证明，发酵大蒜增加了淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶活性，提高了整体饲料利用效率。
发酵大蒜似乎通过多种机制支持蛋白质代谢：改善的抗氧化能力减少了与营养素缺乏相关的氧化应激，而生物活性硫化合物增强了代谢效率和细胞保护。此外，发酵增加了生物可利用氨基酸衍生物（如SAC）的浓度，可能支持营养缺乏条件下的组织修复和生长。然而，必须指出的是，大多数引用的临床前研究使用的是健康或代谢改变的（肥胖、糖尿病、血脂异常）动物模型，而非蛋白质-能量营养不良模型。来自这些模型的研究结果不能直接外推到营养不良人类。专门针对补充发酵大蒜的、设计良好的哺乳动物PEM动物模型在文献中仍然不足，是需要优先研究的领域。
需要明确证据基础的不对称性：发酵大蒜在代谢疾病背景（高血糖、肥胖、血脂异常）中的临床前案例得到了多项独立啮齿动物研究的支持，具有一致的机制发现和若干情况下的明确剂量-反应关系。相比之下，专门针对营养不良和PEM背景的证据仅包含一项直接相关的限蛋白动物研究（肉鸡模型）和一项水产养殖营养效率研究，两者均未使用哺乳动物PEM模型。尚无针对营养不良人群的人体临床试验数据。这种不对称性并不否定机制假说，它定义了第7节概述的临床研究计划的主要依据。
5.2 现有人类证据：观察性研究和初步临床数据
现有文献表明，专门检查营养不良人群中补充发酵大蒜的、设计良好的对照人体临床试验在目前已发表的文献中尚未得到充分确立。这构成了关键的证据空白，并被确定为本次综述中最高优先级的研究需求。因此，所讨论的转化和治疗意义仍是初步的，需要在为营养政策或实践提供信息之前进行临床验证。
与发酵大蒜和营养健康相关的现有人类证据可分为三个证据层级，每个层级都有重要的局限性：
5.2.1 流行病学和饮食数据
横断面和前瞻性观察性研究记录了习惯性大蒜消费与人群层面调查中心血管病、氧化应激和慢性炎症标志物降低之间的关联。然而，这些研究通常评估的是生大蒜或最低限度加工的大蒜，而非专门的发酵产品，且没有一项研究是在临床定义为营养不良或具有EED生物标志物的群体中进行的。它们与本综述的相关性在于机制和背景层面，确立了生物学合理性而非直接证据。
5.2.2 黑蒜的初步临床数据
少数小规模人体研究检查了黑蒜或陈年大蒜提取物对非营养不良成人的代谢参数的影响。这些研究普遍报告抗氧化酶活性改善、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇小幅降低以及炎症标志物减少。然而，这些研究的参与者主要是代谢健康或血脂异常的成人；没有研究检查PEM、发育迟缓、消瘦或有记录的微量营养素缺乏人群。各研究的剂量形式和用量差异很大，无法进行荟萃分析。
5.2.3 传统饮食证据
几个世纪以来，亚洲饮食传统（韩国、日本、中国）中一直安全食用发酵大蒜产品，在典型膳食摄入量水平下没有严重不良反应的记录。这为膳食用途的可行性提供了重要的安全性信号，但传统消费模式并不构成临床营养不良背景下治疗效果的证据。
总之，现有的人类证据基础证明了发酵大蒜消费的生物学合理性和膳食安全性，但尚未提供其在营养不良人群中疗效的直接临床证据。通过设计良好的随机对照试验发展这一证据基础是本综述确定的最重要研究优先级。
5.3 临床前模型的免疫结局
免疫功能障碍是营养不良的主要后果，导致传染病易感性增加和伤口愈合受损。多项临床前研究表明，发酵大蒜可能通过多种机制增强免疫功能，包括抗氧化活性、炎症途径调节和肠道菌群调节。大蒜衍生的有机硫化合物已证明兼具抗菌和免疫调节特性，有助于改善宿主防御机制。发酵通过生成额外的生物活性代谢物和引入可作为益生菌或后生物的有益微生物进一步放大了这些效应。动物研究表明，补充发酵大蒜可影响免疫相关基因表达并增强肠道屏障完整性，这两者对于保护营养不良宿主免受感染和炎症至关重要。
6 安全性、转化潜力与局限性
鉴于支持发酵大蒜作为营养不良人群营养干预的证据基础主要来自体外研究和动物模型，本综述中讨论的所有转化和治疗意义均为初步。
6.1 安全性考量
发酵大蒜产品通常被认为是人类食用的安全食品，且在亚洲及其他地区作为传统饮食的一部分被广泛食用了几个世纪，没有严重不良反应的报告。发酵过程本身通过抑制病原微生物和降低pH值来提高食品安全性。乳酸菌产生抗菌代谢物和有机酸，有助于产品稳定性和微生物安全。
6.1.1 营养不良人群的生物胺安全性考量
与营养不良儿童临床应用特别相关的一个临床关键安全性考量是生物胺悖论。发酵过程中，某些具有氨基酸脱羧酶活性的乳酸菌菌株可通过组氨酸和酪氨酸的脱羧作用分别产生生物胺，特别是组胺和酪胺。虽然健康个体可通过肠黏膜中的二胺氧化酶（DAO）有效分解代谢膳食组胺，但营养不良儿童常因EED相关的肠细胞萎缩和黏膜损伤而表现出DAO活性显著降低。
营养不良儿童DAO活性降低导致食用生物胺含量升高的发酵食品后，组胺介导的类过敏反应风险升高，包括潮红、荨麻疹、胃肠道不适，严重时可出现支气管痉挛。其临床意义直接且可操作：用于脆弱人群的发酵大蒜生产必须使用经过充分表征的低胺产乳酸菌发酵剂培养物，这是一项基本安全要求。具体而言，应优先选择经确认缺乏组氨酸脱羧酶（HDC）基因表达的植物乳杆菌菌株作为发酵剂，并且在任何临床应用中都应量化并控制成品生物胺含量。这代表了发酵大蒜在营养不良儿童治疗中使用的不可协商的质量标准。
此外，安全性考量还包括：大蒜衍生化合物与抗凝药物的潜在相互作用（通常发生在浓缩提取物剂量而非膳食摄入量水平）；对大蒜蛋白的罕见过敏反应（发酵或热处理可能降低致敏潜力）；以及严重免疫缺陷个体中理论上的食药相互作用。所有这些都需要在临床试验环境中进行监测。
6.2 作为辅助营养干预的转化潜力
发酵大蒜在LMIC环境中具有作为辅助营养干预的两种不同模式的潜在应用：（1）纳入针对临床营养不良的强化治疗性食品配方中，其支持肠道屏障和免疫调节的特性可能通过解决限制治疗性食品吸收的EED病理生理学来增强基于RUTF方案的有效性；（2）在社区层面作为发酵调味品整合到高危人群的饮食多样化策略中，利用其增强微量营养素生物利用度的特性以及在多种非洲和亚洲美食中的文化可接受性。
发酵大蒜产品通常表现出比生大蒜更温和的风味特征和更高的适口性，可能更易被纳入儿童和食欲受损个体的食品配方中。大蒜全球种植且相对便宜，使得发酵大蒜产品在资源有限的环境中可能具有可及性，符合强调文化可接受、本地可得的基于食物的干预措施的全球营养战略。
6.3 现有证据的局限性
尽管实验和机制发现令人鼓舞，但若干局限性限制了发酵大蒜在营养不良营养干预中的直接应用。大多数可用证据源自体外研究或动物模型；专门针对营养不良的人体临床试验仍然缺失。此外，各研究的发酵条件差异很大，发酵持续时间、微生物菌株、温度和处理方法的差异可显著影响生物活性化合物谱。
此外，证据基础以检查代谢综合征、血脂异常和肥胖的研究为主，而非营养不足、PEM、消瘦或发育迟缓。所引用的大多数动物模型是健康或代谢应激的，而非蛋白质-能量营养不良。直接将发酵大蒜消费与营养不良人类营养状况改善联系起来的证据仍然极度有限，代表了转化途径中的主要空白。
对最常引用研究的结构化批判性评估进一步说明了这些局限性。Zou等人（最常被引用的代谢研究）使用了高脂饮食啮齿动物模型，干预期为4–8周；虽然报告了结果一致，但与营养不足的相关性间接。Dida等人（最直接相关的营养不良研究）使用了肉鸡，该物种的胃肠道结构与人类存在显著差异，且日粮添加率在通过标准异速生长缩放换算为人类剂量时无法直接转换。黑蒜的人体研究（Ryu and Kang、Shin等人）样本量小（通常n<50）、持续时间短（4–12周），且招募的是代谢健康或轻度血脂异常成人——这些人群在营养状况、肠道结构、免疫能力和治疗目标方面与LMICs的营养不良儿童存在显著差异。
7 未来研究方向
尽管发酵大蒜已显示出有前景的生理和生化特性，仍需进一步研究以阐明其在营养健康中的作用及其应对营养不良的潜力。已确定以下关键研究优先级：
7.1 针对营养不良人群的、设计良好的人体临床试验
这是最高优先级的空白。需要在有记录的营养不良人群（包括消瘦和发育迟缓儿童、具有EED生物标志物的人群以及微量营养素缺乏个体）中进行前瞻性随机对照试验，以评估发酵大蒜补充剂对营养素吸收、肠道形态、免疫功能和恢复结局的影响。基于下文表2提供的异速生长等效性的I期剂量递增研究是一个合乎逻辑的第一步。
7.2 发酵工艺标准化
制定标准化的、可重复的发酵方案，明确规定乳酸菌菌株选择（优先考虑低胺产菌株）、发酵温度、盐浓度、持续时间和卫生标准，将增强研究的可重复性并实现荟萃分析。这也是临床应用监管和安全评估的先决条件。
7.3 蛋白质-能量营养不良动物模型
需要使用蛋白质-能量营养不良啮齿动物模型（限蛋白日粮、断奶后营养不良模型）的研究，检查发酵大蒜补充剂对肠道形态、菌群恢复和免疫恢复的影响，以在人类试验之前加强临床前证据基础。
7.4 生物胺控制和发酵剂优化
应完成候选乳酸菌发酵剂的生物胺产生谱分析，并验证低胺发酵方案。应通过基因组筛选和体外发酵试验，前瞻性地验证缺乏HDC基因表达的乳酸菌菌株。
7.5 营养不良宿主中的肠道菌群-发酵大蒜相互作用
采用宏基因组学和代谢组学研究，检查发酵大蒜如何特异性调节营养不良个体的肠道微生物组成、SCFA生成和肠道屏障生物标志物，将大幅推进机制理解。
7.6 理论人体等效剂量估算
在目前缺乏人体临床剂量数据的情况下，可以使用FDA推荐的种间异速生长缩放方法，从临床前模型的有效剂量估算理论人体等效剂量（HED）：HED（mg/kg）=动物剂量（mg/kg）×（动物Km÷人类Km），其中Km校正因子为：小鼠=3，大鼠=6，人类=37。表3列出了从这些数值推算出的SAC和发酵大蒜提取物剂量。这些估算值是理论性的，必须在通过前瞻性临床剂量递增试验验证后才能指导临床实践或政策。
8 结论
发酵大蒜是一种极具前景的生物活性物质密集的功能性食品，有潜力作为全球营养不良人群的辅助营养干预措施。通过微生物驱动的乳酸发酵和热驱动的热老化这两种机制不同的加工途径，大蒜发生显著的生化转化，提高了S-烯丙基-L-半胱氨酸、多酚和GABA等生物活性化合物的可利用度。这些化合物有助于增强抗氧化能力、调节炎症反应，并通过益生元效应和SCFA生成支持肠道健康。
至关重要的是，发酵大蒜不应被定位为主要宏量营养素来源。其在应对营养不良中最相关的潜在贡献在于其作为营养佐剂的角色，能够修复低收入和中等收入国家（LMICs）中使营养不良持续存在的环境性肠功能障碍（EED）的特征性肠道屏障功能障碍、黏膜免疫抑制和微生物菌群失调。通过解决这些潜在的肠道病理生理学问题，发酵大蒜可能提高既定治疗性食品项目的有效性，而非取而代之。
临床前研究表明，在营养应激模型中，发酵大蒜可改善肠道形态、免疫反应和代谢参数，提供了机制概念验证。然而，必须强调的是，目前针对营养不良人群的设计良好的人体临床试验在证据基础中缺失，所有转化意义仍属初步。重要的安全性考量——特别是DAO活性降低的营养不良儿童的生物胺风险——必须通过适当的发酵剂选择和产品表征来解决，才能进入任何临床应用。
随着持续的科学调查、适当的产品标准化、通过对照临床试验进行的循证验证以及对脆弱人群安全性的关注，发酵大蒜将成为未来旨在改善全球营养不良人群健康结局的以营养为重点的干预措施中一种有价值的、文化可接受的且具有成本效益的补充组成部分。本综述解决的核心科学问题是：发酵大蒜能否作为一种针对营养不良人群环境性肠功能障碍肠道病理生理学的肠道支持性辅助佐剂发挥作用。这一问题得到了连贯的机制框架的支持，但受限于不完善的临床证据基础。SAC介导的Nrf2激活、益生元SCFA生成、NF-κB介导的抗炎活性和刺激sIgA的黏膜免疫效应的汇聚，为EED修复创造了机制上合理的理论基础。然而，这一框架几乎完全建立在非PEM模型的临床前数据之上。需要一个协调的研究计划，从哺乳动物PEM模型开始，通过使用表3中异速生长估算值的I期剂量递增试验推进，并发展到以EED生物标志物为终点的足够效力的随机对照试验，才能负责任地推荐发酵大蒜作为临床工具。本综述为该计划提供了机制基础和路线图。
