心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）患者痛风与缺血性卒中风险：一项全国性队列研究

《Stroke》：Gout and Risk of Ischemic Stroke in Patients With Atrial Fibrillation: A Nationwide Cohort Study

　　

痛风（Gout）作为一种新兴的心血管危险因素，其与心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）患者缺血性卒中（Ischemic Stroke）风险之间的关联尚不明确。本研究旨在评估痛风是否与AF患者卒中风险增加相关，并探索尿酸降低治疗（Urate-Lowering Therapy, ULT）对该人群卒中风险的影响。

研究人员开展了全国性回顾性队列研究，利用芬兰国家登记系统链接数据库FinACAF（Finnish Anticoagulation in Atrial Fibrillation）中2007年至2018年间所有AF患者数据。研究纳入229,565例新发AF患者（女性50.0%；平均年龄72.7岁；平均随访4.0年），其中6,910例（3.0%）有痛风病史。研究人员基于国际疾病分类第十版（International Classification of Diseases, Tenth Revision, ICD-10）诊断编码和药房索赔数据，评估痛风及ULT与缺血性卒中发病率的关联。研究采用两种随访策略：主要策略中随访持续至首次缺血性卒中、死亡或观察期结束，并时间依赖性地调整口服抗凝药（Oral Anticoagulant, OAC）使用；第二种策略仅关注无OAC治疗的随访期，以评估未抗凝状态下的卒中风险。痛风定义为AF诊断前或诊断时任何医疗级别的痛风诊断记录；ULT包括别嘌醇（Allopurinol）和非布司他（Febuxostat），以时间依赖性方式评估其暴露，假设治疗持续至末次购药后120天。统计分析采用泊松回归模型计算发病率（Incidence Rate, IR）和发病率比（Incidence Rate Ratio, IRR），调整年龄、日历时间、性别、心力衰竭、糖尿病、高血压、既往缺血性卒中、血管疾病、血脂异常、既往出血、酒精使用障碍、肾衰竭、癌症、痴呆、精神障碍和收入水平等混杂因素。

本研究基于大规模全国性AF患者队列，系统评估了痛风与缺血性卒中风险的关联及ULT的保护效应，为AF患者的卒中风险分层管理提供了重要循证依据。

desperately needed. The present study provides compelling evidence that gout constitutes a significant and potentially modifiable stroke risk factor in the AF population. The research background centers on the high prevalence of AF as the most common cardiac arrhythmia affecting up to 5.2% of the adult population, representing a major cause of ischemic stroke with substantial individual risk variation. While optimal therapy including OAC and comorbidity management can significantly reduce stroke risk, identifying modifiable risk factors remains essential for improving patient prognosis. Gout, as the most common form of inflammatory arthritis with globally increasing prevalence, has been associated with cardiovascular events including myocardial infarction, stroke, and venous thromboembolism. AF commonly coexists with gout given shared risk factors including older age, male sex, obesity, hypertension, chronic kidney disease, and alcohol use. However, whether gout contributes additional stroke risk specifically in AF patients and whether ULT confers protection remained uncertain prior to this investigation. These questions carry substantial clinical importance because appropriate gout management might offer a relatively simple and cost-effective strategy to improve outcomes in AF patients.

研究人员开展的这项全国性队列研究首先在基线特征分析中揭示，痛风患者合并症负担显著高于非痛风患者，这集中体现在更高的卒中与出血风险评分上。在所有痛风患者中，仅1.5%、6.4%和92.1%分别被归类为低危（CHA₂DS₂-VA=0）、中危（CHA₂DS₂-VA=1）和高危（CHA₂DS₂-VA≥2）卒中风险，提示现有风险评分体系下绝大多数痛风AF患者已被识别为需要抗凝治疗的高危人群。

在主要分析结果方面，研究证实痛风与缺血性卒中风险增加显著相关。在包含抗凝治疗的全随访分析中，痛风患者卒中率在未调整和调整分析中均显著升高，发病率比（IRR）分别为1.35（95%置信区间[95% CI], 1.22–1.49）和1.12（95% CI, 1.02–1.24）。敏感性分析排除既往卒中患者后结果一致（未调整IRR 1.36 [95% CI, 1.22–1.51]；调整IRR 1.14 [95% CI, 1.02–1.27]）。值得注意的是，基于医疗服务级别分层的分析显示，需住院治疗的痛风患者与卒中的关联更强，而仅初级保健诊断的痛风患者关联减弱且无统计学显著性，这为痛风与卒中之间的潜在因果关系提供了剂量-反应关系证据。

在未抗凝分析这一具有重要临床决策价值的部分，研究人员发现痛风与卒中的关联更为突出。未调整和分析调整后的发病率比分别达1.88（95% CI, 1.63–2.17）和1.26（95% CI, 1.09–1.46），提示在未接受OAC治疗时痛风带来的额外卒中风险更为显著。按CHA₂DS₂-VA评分分层后，未抗凝的粗卒中率分别为：评分0分者1.5/100患者年、1分者1.0/100患者年、≥2分者4.8/100患者年。这一发现尤为重要，因为低危和中危痛风患者的年卒中率仍≥1%，超过了OAC治疗估计净获益的阈值。

关于尿酸降低治疗的关键发现包括：基线ULT使用者在调整分析中卒中风险与无痛风患者相当，而未使用ULT的痛风患者卒中风险显著升高；以未接受ULT的痛风患者为参照，基线ULT与显著更低的卒中率相关（调整IRR, 0.80 [95% CI, 0.66–0.98]）。更为关键的是，在痛风合并AF患者中采用时间依赖性暴露定义时，ULT暴露与约30%的卒中率降低相关（未调整和调整分析结果一致），这一发现在无既往卒中患者的敏感性分析中同样成立（调整IRR, 0.66 [95% CI, 0.53–0.82]）。

讨论部分，研究人员首先将本研究发现置于既往文献背景下进行比较。与美国既往仅基于医院数据的横断面研究相比，本研究通过国家层面全覆盖、多级别医疗数据及OAC使用时间依赖性调整，显著提升了证据质量。痛风带来的12%至26%卒中风险增高幅度与AF中已确立的多种卒中危险因素（包括糖尿病、高血压、血管疾病和心力衰竭）相当。研究团队特别强调了痛风作为可修改危险因素的潜在机制：不同于单纯高尿酸血症，痛风相关的过度炎症反应和促血栓形成过程可能在卒中风险中发挥核心作用，这得到ULT可逐渐降低炎症生物标志物以及秋水仙碱同时减少痛风发作和心血管事件等证据的支持。

关于临床实践的启示，研究人员指出尽管大多数痛风AF患者已被CHA₂DS₂-VA评分归为高危而需OAC治疗，但低危和中危痛风患者未抗凝卒中率≥1%的发现具有重要临床意义，提示应考虑将痛风纳入常规卒中风险分层体系，尤其对于可能被遗漏的低危患者。ULT在这些患者中的保护作用为指南推荐的降尿酸治疗提供了额外的卒中预防理论依据。

研究同时审慎讨论了局限性：登记为基础的回顾性设计存在信息偏倚风险；ULT依从性无法完全确定；未测量混杂因素（包括尿酸水平、估算肾小球滤过率、吸烟状况、痛风发作次数、血压及血脂血糖参数等）可能残留；芬兰特殊的药品报销政策导致无患者使用秋水仙碱而无法分析其效应；以及观察性研究的固有因果推断局限性。

最终研究结论明确指出：这项全国性队列研究表明，痛风与AF患者缺血性卒中风险显著升高相关；在传统风险评分基础上纳入痛风考量可改善卒中风险分层；尿酸降低治疗与痛风患者卒中风险降低相关，这支持对这些患者的指南推荐降尿酸治疗，并提示痛风可能是AF患者中可修改的卒中危险因素。