心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)亚型与阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)：基于UK Biobank和All of Us Research Program的表型与遗传关联分析

《Journal of the American Heart Association》：Cardiovascular Disease Subtypes and Alzheimer's Disease: Phenotypic and Genetic Associations in the UK Biobank and All of Us Research Program

　　

背景：心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)与阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是重大公共卫生问题，二者存在重叠危险因素及潜在机制通路。尽管血管因素对认知衰退的贡献已有充分记载，但AD与各CVD亚型间的特异性关系仍不明确。方法：本横断面研究采用logistic回归模型，在两大生物样本库——UK Biobank（n=502 133）与All of Us Research Program（n=287 011）中，探讨AD与11种CVD亚型的关联。模型校正了人口学、生活方式及临床协变量。研究人员还通过全基因组关联研究(Genome-Wide Association Study, GWAS)数据，对显著单核苷酸变异(Single Nucleotide Variant, SNV；P<5×10?8)进行基于邻近距离的分析，以探索AD与CVD性状间的遗传重叠。结果：多数CVD亚型在两组队列中均与AD显著相关。低血压(Hypotension)与AD的关联最强且最一致，尽管其在AD研究中相对被忽视。高血压(Hypertension)与脑梗死(Cerebral Infarction)也与AD呈一致的强关联。值得注意的是，急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)与AD无显著联系。遗传分析揭示AD与CVD相关性状存在共享基因位点，尤其集中于APOE、MAPT(Microtubule-Associated Protein Tau)、及影响心肌结构和血管功能的基因附近区域。结论：本研究在两个多样化队列中识别出CVD亚型特异性与AD的关联，并强调心脑交互作用背后存在共享遗传架构。结果凸显血管健康对AD风险的重要性，提示某些CVD亚型——尤其是低血压——可能在认知衰退中扮演被低估的角色。

《Journal of the American Heart Association》刊载研究解读：心血管疾病亚型与阿尔茨海默病的表型及遗传关联》

研究背景

心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）与阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）均为年龄相关的重大慢性疾患，共享肥胖、糖尿病、吸烟、环境压力及性别差异等危险因素。高血压等CVD所致血管损伤可破坏血脑屏障，引发脑小血管病、白质高信号及微梗死，进而参与认知衰退；反之，AD病理（β-淀粉样蛋白斑块与tau蛋白沉积）亦可损害自主神经调节致心血管功能异常。然而，不同CVD亚型对AD风险的差异化影响尚不清楚，既往缺乏针对多CVD亚型与AD关联的大规模、跨人群系统比较。为此，研究人员利用UK Biobank（UKB）与All of Us（AoU）两大生物样本库，在表型及遗传层面探究AD与多种CVD亚型的关联。

主要关键技术方法

研究为横断面设计，纳入UKB全基线队列（n=502 133）及具电子健康记录链接的AoU参与者（n=287 011）。AD及CVD亚型依据国际疾病分类第十版（ICD-10）代码判定——AD为G30，CVD含高血压（I10）、低血压（I95）、心绞痛（I20）、急性心肌梗死/AMI（I21）、肺栓塞（I26）、心律失常（I44/I48）、心力衰竭（I50）、慢性风湿性心脏病（I05–I09）、慢性缺血性心脏病（I25）及脑梗死（I63）。采用调整年龄、性别、吸烟、教育程度、抑郁、体力活动、饮酒、种族、体质指数（Body Mass Index, BMI）、年收入及2型糖尿病状态的logistic回归估算比值比（Odds Ratio, OR）及95%置信区间（Confidence Interval, CI）；敏感性分析使用链式方程多重插补及Firth偏回归处理病例-对照不平衡；按种族/族裔分层分析；校正CVD共病后重新估算OR。遗传分析筛选UKB CVD GWAS与已发表脑结构/功能及AD GWAS中显著单核苷酸变异（Single Nucleotide Variant, SNV；P<5×10^?8），定义同染色体50 kb内邻近SNV对为共定位，并注释相关基因。

研究结果

人口学特征（Demographic Characteristics）

UKB队列以白人为主（94.1%），AoU种族/族裔更多元。两队列中AD病例较非AD者年龄更大，2型糖尿病比例更高，受教育程度与年收入更低，更可能为既往或现吸烟者，规律饮酒比例更低，BMI差异小。

心血管疾病亚型与AD患病率（Cardiovascular Disease Subtypes and AD Prevalence）

各CVD亚型中伴AD者的患病率均高于不伴CVD者（除外AoU肺栓塞因AD例数过少剔除）。低血压、心力衰竭、心律失常及脑梗死组AD比例升高最为明显。

CVD亚型与AD的关联（Associations Between CVD Subtypes and AD）

校正协变量后，UKB中低血压与AD关联最强（OR=2.74［95% CI 2.52–2.98］），依次为高血压（OR=1.57［1.46–1.68］）、心律失常（OR=1.52［1.41–1.63］）、脑梗死（OR=1.49［1.30–1.71］）；急性心肌梗死（OR=1.01［0.88–1.15］）及慢性风湿性心脏病（OR=1.13［0.98–1.30］）无显著关联。AoU结果相似：低血压最强（OR=1.97［1.57–2.23］），继之为脑梗死（OR=1.85［1.50–2.30］）、高血压（OR=1.65［1.37–1.99］）；心绞痛（OR=1.21［0.95–1.55］）、慢性风湿性心脏病（OR=1.12［0.88–1.44］）及AMI（OR=1.09［0.82–1.46］）未达显著性。敏感性分析（多重插补与Firth回归）OR估计基本稳定。种族分层显示黑人及西班牙裔人群CVD–AD关联强于白人；白人中低血压–AD关联最强，黑人与西班牙裔中高血压–AD关联更强。校正CVD共患病后关联强度排序不变但效应值缩小，部分亚型（慢性风湿性心脏病、AMI）呈负向估计，考虑为多因素共线性或残存混杂所致而非保护性效应。

CVD与AD的遗传重叠（Genetic Overlap Between CVD and AD）

共鉴定164对邻近显著SNV，最强重叠见于AD与心绞痛、左心室室壁厚度及冠状动脉疾病相关性状。突出共享基因座含19q13.32（APOE/TOMM40/APOC1/APOC4-APOC2，脂质代谢）、17q21.31（MAPT/KANSL1/WNT3，心室壁厚度与AD风险）及11p11.2（PSMC3/SPI1/RAPSN，神经炎症、免疫应答及心脏结构）。

讨论与结论翻译

本研究利用UKB与AoU两个大规模、人口学异质性生物样本库，考察AD与多种CVD亚型的关联。结果表明多数CVD亚型与AD发生几率升高显著相关，其中低血压在两队列均呈现最强且最一致的关联。结果强调超越广义CVD风险评估、细分CVD亚型之于痴呆研究的重要性。低血压（ICD-10 I95，含特发性、体位性、药物性等）虽在老年人群中常见却在AD研究中受关注不足；慢性或体位性低血压可致脑灌注不足、氧化应激及tau病理，或可促AD进展；AD相关自主神经功能障碍亦可反向影响心血管调节。低血压–AD、高血压–AD关联存在种族分层差异：白人低血压关联更强，黑人与西班牙裔高血压关联更强，可能与后者未控制高血压率更高及治疗获取障碍相关。高血压与脑梗死和AD的强关联符合血管病理致白质损伤及认知下降的既有认识；心律失常因增加卒中风险亦与AD相关。AMI无显著关联，与既往认为其主要通过全身炎症或缺氧影响认知而非直接驱动AD病理的报道一致；慢性风湿性心脏病未显关联可能因其常进展为其他CVD亚型后才参与AD风险。校正共病后低血压、高血压及脑梗死仍显著；AMI与慢性风湿性心脏病出现负向OR系模型不稳定或选择偏倚而非保护效应。遗传邻近分析发现CVD与AD性状重叠SNV，尤集中于APOE、MAPT、SPI1及WNT3所在基因座，APOE区（19q13.32）为最显著共享位点，涉及脂质代谢及血脑屏障完整性；17q21.31（MAPT）及11p11.2（PSMC3/RAPSN）提示心肌重构与脑结构完整性潜在共有机制。

结论（原文翻译）

本研究在UK Biobank与All of Us两大生物样本库中探讨了AD与多种CVD亚型的关联。研究发现多数CVD亚型与AD显著相关，低血压在两数据集均显示最强关联。高血压、脑梗死及心律失常亦呈一致正向关联，强化血管健康在认知衰退中的核心作用。急性心肌梗死与AD无显著联系，与既往文献相符。遗传分析显示若干AD与CVD相关显著单核苷酸变异相互邻近，尤集中于含APOE、MAPT及影响心肌结构基因的区段。这些结果应视为假设生成而非因果遗传机制证据，但提示心脑病变间可能存在共享遗传基础。尽管横断面设计与依赖ICD-10代码限制因果推断，本研究强调心血管健康对AD风险的重要性，并指出特定CVD亚型（尤低血压）值得在痴呆风险分层与预防策略中给予更多关注。