多种心脏生物标志物与缺血性卒中后长期神经功能缺损（Neurological Deficits, ND）轨迹的关系

《Journal of the American Heart Association》：Multiple Cardiac Biomarkers and Long‐Term Neurological Deficits Trajectory After Ischemic Stroke

　　

摘要 背景：缺血性卒中后神经功能常发生动态变化，其潜在机制尚不清楚。鉴于脑心轴（heart-brain axis）中心脏病变可能参与神经功能恶化，研究人员旨在探讨心脏生物标志物与缺血性卒中后长期神经功能缺损（ND）轨迹之间的关联。 方法：研究数据来源于中国急性缺血性卒中降压治疗试验（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke, CATIS）。检测入院24小时内循环N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）、可溶性ST2（soluble ST2, sST2）及生长分化因子-15（growth differentiation factor 15, GDF-15）浓度。采用基于群体的轨迹模型（group-based trajectory modeling, GBTM），根据入院时、14天/出院时、3个月、12个月及24个月随访时的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分确定ND轨迹。 结果：研究人员识别出3种ND轨迹：轻度、中度及持续重度（persistent-severe）。与最低三分位数相比，NT-proBNP、sST2及GDF-15最高三分位数归属于持续重度ND轨迹的比值比（Odds Ratio, OR）分别为2.20（95% CI 1.61–2.99）、3.52（95% CI 2.58–4.82）和2.09（95% CI 1.54–2.84）。≥2项生物标志物升高的患者发生中度ND及持续重度ND轨迹的风险更高（均P<0.05）。将中度与轻度ND轨迹合并为"Minor Stroke（轻微卒中）"组后，三种生物标志物仍与持续重度卒中显著相关。同时将三种生物标志物加入传统危险因素模型可显著改善持续重度卒中的风险分层（净重新分类指数 Net Reclassification Improvement, NRI 为40.5%~58.1%，均P<0.05）。 结论：心脏生物标志物与缺血性卒中后长期中度及持续重度神经功能缺损轨迹相关。

论文解读：多种心脏生物标志物与缺血性卒中后长期神经功能缺损轨迹的关系

该研究发表于《Journal of the American Heart Association》。

研究背景与目的

缺血性卒中是全球第二大致死及导致长期残疾的原因，患者常遗留不同程度的神经功能损害。神经功能在缺血性卒中后通常呈动态变化，仅凭单次测量无法捕捉其功能演变的全貌，且初始卒中严重程度相似的患者临床结局往往差异显著。部分患者出现慢性、长期的神经功能衰退，可导致残疾或痴呆。日益增多的证据表明，卒中后心脏并发症源于脑?心轴（heart?brain axis）功能紊乱；心房颤动、心肌梗死、心力衰竭等心脏疾病可通过炎症反应及心输出量降低导致脑灌注不足等机制，升高神经功能恶化的风险。N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro?B?type natriuretic peptide, NT?proBNP）、可溶性ST2（soluble suppression of tumorigenicity 2, sST2）及生长分化因子?15（growth differentiation factor?15, GDF?15）等心脏生物标志物已被报道与早期神经恶化或不良预后有关，但其与卒中后神经功能动态变化轨迹的关系尚不明确。基于此，研究人员基于CATIS（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，中国急性缺血性卒中降压治疗试验）队列，假设心脏生物标志物可预测卒中患者长期神经功能波动，拟识别24个月内不同的神经功能缺损（Neurological Deficits, ND）轨迹，并评估NT?proBNP、sST2及GDF?15对该轨迹的预测价值。

主要关键技术方法

研究人员采用CATIS前瞻性随机临床试验中纳入的4071例发病48小时内确诊的急性缺血性卒中患者数据，排除NIHSS评分评估少于3次或三种心脏生物标志物缺失者，最终3576人进入分析。入院24小时内采集空腹血样检测NT?proBNP、sST2及GDF?15浓度。采用基于群体的轨迹模型（group?based trajectory modeling, GBTM；SAS Proc Traj）依据基线、14天/出院、3、12、24个月的NIHSS评分识别ND轨迹。按生物标志物三分位数分组，使用有序Logistic回归分析生物标志物与各ND轨迹的关联，校正年龄、性别、吸烟饮酒、发病时间、收缩压、血脂、卒中亚型、梗死部位、既往病史及用药等协变量。以Youden指数确定各生物标志物最佳截断值，按升高个数（0、1、≥2个）及综合生物标志物评分分析联合效应。将轻度和中度轨迹合并为"轻微卒中（minor stroke）"组，持续重度轨迹为"持续重度卒中（persistent?severe stroke）"组，通过二分类Logistic回归、ROC曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）、净重新分类指数（Net Reclassification Index, NRI）及综合判别改善指数（Integrated Discrimination Improvement, IDI）评价生物标志物对传统危险因素模型的风险再分层价值。

研究结果

基线特征（Baseline Characteristics）

经GBTM分析确立三类ND轨迹：轻度ND轨迹1723人（42.3%，NIHSS全程<2），中度ND轨迹2029人（49.8%，入院NIHSS≈6，降至约3后稳定），持续重度ND轨迹319人（7.8%，NIHSS始终偏高）。持续重度组年龄更大、入院NIHSS及空腹血糖更高、冠心病比例更高；轻度组更年轻、腔隙性梗死比例高、NT?proBNP/sST2/GDF?15水平更低。三组间三种心脏生物标志物中位数/四分位数差异均有统计学意义（NT?proBNP P=0.02；sST2及GDF?15均P<0.001）。

心脏生物标志物与神经功能缺损（Cardiac Biomarkers and Neurological Deficits）

多因素校正后，NT?proBNP、sST2及GDF?15最高三分位对比最低三分位归属于持续重度ND轨迹的OR分别为2.20（95% CI 1.61–2.99）、3.52（95% CI 2.58–4.82）、2.09（95% CI 1.54–2.84）；三者的高三分位亦均与中度ND轨迹相关（OR分别1.26、1.41、1.39，均P<0.05）。按TOAST分型亚组分析关联仍显著。联合分析中，相比0个生物标志物升高者，≥2个升高的患者发生中度ND轨迹OR=1.46（95% CI 1.16–1.84），发生持续重度ND轨迹OR=5.78（95% CI 3.40–9.83）；生物标志物评分最高三分位对比最低三分位，中度ND轨迹OR=1.44（95% CI 1.16–1.80），持续重度ND轨迹OR=3.75（95% CI 2.37–5.94），提示升高标志物数目及综合评分与长期ND轨迹风险存在梯度关系。

心脏生物标志物与持续重度卒中（Cardiac Biomarkers and Persistent?Severe Stroke）

将轻度与中度轨迹合并为轻微卒中组后，NT?proBNP、sST2及GDF?15最高三分位对比最低三分位发生持续重度卒中的多因素校正OR分别为1.92（95% CI 1.43–2.57）、2.87（95% CI 2.14–3.86）、1.73（95% CI 1.30–2.30）；≥2个生物标志物升高者发生持续重度卒中的OR=4.65（95% CI 2.78–7.78）；生物标志物评分最高三分位OR=3.03（95% CI 1.95–4.70）。在传统危险因素基础模型上加入单个生物标志物可提升预测性能（sST2与GDF?15显著提升AUC，ΔAUC 0.03–0.05，均P<0.001；NRI与IDI具统计学意义）；加入升高标志物个数（Number of elevated biomarkers）使AUC由0.69升至0.75（ΔAUC=0.05，P<0.001），NRI=58.1%，IDI=4.0%；加入生物标志物评分使AUC达0.73（ΔAUC=0.04，P<0.001），NRI=40.5%，IDI=5.0%，模型校准良好（Hosmer?Lemeshow检验P>0.05），证实三者联用可提供传统危险因素之外显著的增量预测价值。

讨论与结论总结（Conclusions）

研究人员首次在较大规模前瞻性多中心队列中应用GBTM识别了缺血性卒中后24个月内三种ND轨迹（轻度、中度、持续重度），并发现急性期循环NT?proBNP、sST2及GDF?15水平与中度及持续重度ND轨迹独立相关，且随升高生物标志物个数或综合评分增加呈明确梯度关系。三种生物标志物反映不同心脏病理通路——NT?proBNP指示心肌牵张与神经激素激活，sST2为IL?33的诱饵受体致心肌纤维化与心室功能不全，GDF?15反映细胞应激与炎症/缺氧反应；≥2项同步升高对神经功能恶化的负面影响更显著，支持脑?心轴在卒中后神经功能损伤中的作用。将三种生物标志物加入含传统危险因素的基础模型可显著改善持续重度卒中的风险再分层（NRI达40.5%~58.1%，IDI具统计学意义），具有重要的临床预警与危险分层意义。研究局限包括CATIS试验排除极重度高血压及静脉溶栓患者可能存在选择偏倚、入组患者中位NIHSS偏低限制外推至所有急性缺血性卒中人群、生物标志物仅基线与单时间点测定无法观察动态变化、缺乏梗死体积与康复强度数据等。未来需在前瞻队列及动态标志物监测中验证。

原文结论翻译：

综上所述，缺血性卒中发病24个月内可识别出3种独特的长期神经功能轨迹；心脏生物标志物NT?proBNP、sST2及GDF?15均与中度及持续重度ND轨迹相关。升高的心脏生物标志物个数与长期ND轨迹风险呈明显梯度关系。将NT?proBNP、sST2、GDF?15及其组合纳入含传统危险因素的模型，可显著改善持续重度卒中的风险分层。