《Journal of the American Heart Association》：Proinflammatory Diet, Plasma Metabolome, and the Risk of Ischemic Stroke: Evidence From the UK Biobank
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背景：缺血性卒中(ischemic stroke, IS)造成全球重大疾病负担，但促炎饮食模式经何种代谢通路参与IS发病尚不清楚。方法：研究人员对英国生物样本库(UK Biobank)中502 410名参与者进行三阶段前瞻性分析。采用高通量核磁共振(nucle
背景：缺血性卒中(ischemic stroke, IS)造成全球重大疾病负担，但促炎饮食模式经何种代谢通路参与IS发病尚不清楚。方法：研究人员对英国生物样本库(UK Biobank)中502 410名参与者进行三阶段前瞻性分析。采用高通量核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)波谱测定249种代谢产物并纳入168种直接检测代谢产物。第一阶段，按性别基于能量调整膳食炎症指数(Energy-Adjusted Dietary Inflammatory Index, E-DII)使用最小绝对收缩与选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)筛选性别特异性代谢标志物；第二阶段和第三阶段，采用Cox比例风险回归模型评估E-DII及所选代谢标志物与IS风险的关联，并评估E-DII与缺血性卒中多基因风险评分(polygenic risk score, PRS)的联合效应。结果：基于E-DII确定女性含32种代谢产物、男性含45种代谢产物的代谢标志物，相关系数分别为0.279和0.296(P<0.001)。E-DII最高五分位数相比最低五分位数仅于女性中观察到IS风险升高——风险比(hazard ratio, HR) 1.48 [95% CI 1.16–1.89]；E-DII与PRS间未发现交互作用。女性代谢标志物与IS风险正相关(HR 1.59 [95% CI 1.26–2.01])，并介导E-DII与IS关联中的23.9%；关键组分为白蛋白(albumin)、不饱和度(degree of unsaturation)及糖蛋白乙酰基(glycoprotein acetyls)。结论：研究人员确定了与促炎饮食相关的性别特异性代谢标志物，并证实其在女性中与IS风险升高相关。
本文对发表于《Journal of the American Heart Association》的论文《Proinflammatory Diet, Plasma Metabolome, and the Risk of Ischemic Stroke: Evidence From the UK Biobank》进行解读与总结。
一、研究背景与立项依据
缺血性卒中（ischemic stroke, IS）约占全球卒中病例的85%，是导致神经功能缺损和长期成人残疾的主要病因，带来沉重健康与经济负担。现有证据表明慢性炎症在IS的发生和进展中发挥关键作用，而饮食模式可通过调节全身慢性低度炎症影响心血管疾病风险。能量调整膳食炎症指数（Energy?Adjusted Dietary Inflammatory Index, E?DII）可量化个体饮食的整体致炎潜能，既往流行病学研究显示促炎饮食与卒中风险升高存在关联，但针对IS的具体关系尚未明确，且促炎饮食经哪些代谢通路影响IS发病仍不清楚。此外，遗传易感性与生活方式因素在IS中的交互作用亦有待阐明。为此，研究人员利用UK Biobank的膳食、血浆代谢组及临床随访数据，旨在识别与促炎饮食相关的代谢标志物（metabolic signature），评估E?DII及该代谢标志物与IS发病风险的关联，并探讨IS多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）对上述关联的修饰作用。
二、主要关键技术方法概述
研究人员基于UK Biobank前瞻性队列开展三阶段分析：第一阶段在剔除极端能量摄入及基线心血管病人群后，纳入53 765名女性和41 542名男性，采用Spearman偏相关初筛与最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归，按性别构建预测E?DII的血浆代谢标志物；第二阶段在100 939名女性和76 303名男性中，用Cox比例风险回归模型分析E?DII五分位及每1个标准差（SD）增量与IS风险的关联，校正年龄、种族、Townsend剥夺指数（Townsend Deprivation Index, TDI）、吸烟、饮酒、体力活动、体质指数（body mass index, BMI）、高血压、糖尿病、高脂血症及阿司匹林使用，并分析E?DII与IS?PRS的联合及相加/相乘交互作用；第三阶段在75 068名有NMR代谢组数据且无24小时膳食回忆数据的参与者中，评估女性代谢标志物与IS风险的关联，并进行中介效应分析，检验代谢标志物介导E?DII与IS关联的比例；敏感性分析排除前2年发病者、自评健康状况差者，并以100次重复交叉验证检验代谢标志物稳定性。血浆168种直接检测代谢产物经对数转换与标准化处理，E?DII按标准算法基于31种食物参数计算并经能量密度校正。
三、研究结果
Identification of the E?DII–Related Metabolic Signature（E?DII相关代谢标志物的识别）
经性别分层分析，女性168种代谢物中154种（91.7%）、男性中144种（85.7%）与E?DII显著相关（FDR校正P＜0.05），主要涉及脂蛋白、脂质和脂肪酸。LASSO回归筛选出女性32种代谢物（如9种脂蛋白、8种氨基酸、5种脂肪酸）和男性45种代谢物组成的代谢标志物；该标志物与E?DII的Spearman偏相关系数女性r＝0.279、男性r＝0.296（均P＜0.001）。女性在独立20%验证集中R2＝0.058，RMSE＝1.938，r＝0.261，提示标志物稳定。
Associations of the E?DII With IS Risk（E?DII与IS风险的关联）
中位随访约9.44年，女性E?DII最高五分位数相比最低五分位数全模型校正HR＝1.48（95% CI 1.16–1.89），每1?SD增量HR＝1.16（95% CI 1.06–1.25），且呈非线性关系（P for nonlinearity＝0.027）；男性中E?DII与IS风险无统计学显著关联（最高vs最低五分位数HR＝1.17，95% CI 0.95–1.44）。高PRS者IS风险显著升高（女性HR＝1.65，95% CI 1.27–2.47），E?DII与PRS无相乘或相加交互作用，但E?DII高且PRS高者IS风险最高（HR＝2.40，95% CI 1.52–3.77）。
Associations of the Metabolic Signature With IS Risk（代谢标志物与IS风险的关联）
因男性中E?DII?IS关联不显著，此部分聚焦女性。中位随访12.82年，代谢标志物最高五分位数相比最低五分位数全模型校正HR＝1.59（95% CI 1.26–2.01），每1?SD增量HR＝1.17（95% CI 1.09–1.26），呈线性剂量?反应关系（P for nonlinearity＝0.436）。在32种组成代谢物中，白蛋白（albumin）HR＝0.85（95% CI 0.80–0.91）和不饱和度（degree of unsaturation）HR＝0.91（95% CI 0.86–0.97）与IS风险负相关，糖蛋白乙酰基（glycoprotein acetyls）HR＝1.17（95% CI 1.08–1.26）正相关；代谢标志物介导E?DII与IS关联的比例为23.9%（95% CI 7.75%–40.1%）。
Sensitivity Analyses（敏感性分析）
排除基线2年内发生IS或随访不足2年者、排除自评健康差者、采用100次重复交叉验证保留的稳定代谢物（女性25/32种）重新分析，E?DII与代谢标志物对IS风险的关联及HR估计均保持稳健。
四、讨论与结论总结
讨论指出，本研究用LASSO从高通量NMR代谢组中识别出与E?DII稳定相关的性别特异性代谢标志物，其中多个代谢物（葡萄糖、糖蛋白乙酰基、LDL颗粒平均直径、不饱和脂肪酸度、ω?3脂肪酸、DHA、丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、丙酮酸、乙酸盐、乙酰乙酸、丙酮、肌酐及中高密度脂蛋白甘油三酯等）与既往饮食?代谢组学研究相吻合。E?DII与IS风险的正关联仅在女性中被观察到，可能与女性对饮食诱导的炎症反应更敏感（如高脂餐后白细胞介素?6升高更明显），而男性吸烟、饮酒对卒中风险的影响更强从而稀释饮食效应有关。E?DII与IS?PRS无统计学交互，提示饮食炎症对IS的影响相对独立于遗传易感性，但二者均高危时IS风险叠加最高。关键代谢物中，糖蛋白乙酰基是系统性炎症标志物，可促进动脉粥样硬化与血栓形成；白蛋白具抗氧化、抗炎及血管保护作用；高不饱和脂肪酸度（尤其ω?3）与抗炎、改善血小板功能及心血管保护相关。研究局限性包括24小时膳食回忆潜在偏差、单次代谢物测量、NMR平台代谢物覆盖有限、以白人为主的外推谨慎性及入院日期与真实发病时间的潜在偏差。
结论（Conclusions原文意译）：研究人员计算了促炎饮食衍生的E?DII并建立其性别特异性血浆代谢标志物。较高的E?DII与女性IS风险升高相关，且该关联独立于遗传易感性。此外，女性中由32种代谢物构成的代谢标志物可预测IS风险，并介导E?DII与IS关联中的23.9%。
