基于影像学脑健康预测缺血性卒中与短暂性脑缺血发作后复发：一项基于人群的研究

《Neurology Open Access》：Using Radiologic Brain Health to Predict Recurrence After Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack: A Population-Based Study

　　

摘要
背景与目的 约四分之一的卒中为复发性事件，而复发与更高的发病率/死亡风险相关。识别复发风险最高的卒中幸存者有助于指导二级预防工作，但既往基于临床数据的模型预测能力有限。脑健康的神经影像标志物或可独特地捕捉传统及非传统复发危险因素的持续时间与严重程度，因此研究人员采用先进机器学习技术，考察这些标志物能否在单纯临床因素之外进一步提高卒中复发预测能力。

方法 研究人员采用一种经过充分验证的方法，纳入2015年美国代表性人群中发生的全部缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）病例。收集所有患者在18家不同医院的标准诊疗神经影像资料，并对20余项脑健康指标进行集中阅片/分析。仅纳入接受标准诊疗磁共振成像（MRI）的患者。随后对患者进行3年随访，以评估卒中复发情况。基于临床变量与神经影像变量，研究人员采用随机生存森林（RSF）构建90天和3年复发预测模型。

结果 共有1,999例患者（男性占46.6%，Black人群占21.2%）具备充分的临床与影像数据并被纳入最终研究人群，其中275例（13.8%）发生复发性卒中事件。纳入临床与影像变量的模型在90天时优于仅含临床数据的模型（C统计量由0.63，95%置信区间（CI）0.520–0.740，升至0.667，95% CI 0.567–0.767；p = 0.0498），在3年时亦表现更优（C统计量由0.618，95% CI 0.572–0.663，升至0.683，95% CI 0.637–0.729；p < 0.001）。在影像变量中，整体皮质萎缩量表、微出血计数、深部白质高信号以及基线CT ASPECTS在两个时间点均为高度重要变量。

讨论 神经影像数据能够提高卒中复发预测能力，但对区分能力的改善幅度仅为中等。为更好识别复发风险最高的卒中患者，仍需其他策略，包括动态预测模型或其他非影像生物标志物。

该研究发表于《Neurology Open Access》，核心目标是评估“影像学脑健康”能否在传统临床信息之外，提高缺血性卒中与短暂性脑缺血发作（TIA）后复发风险的预测能力。卒中是美国死亡和致残的主要原因之一，而复发性卒中约占全部卒中的四分之一，并与更高死亡率和致残率相关，因此，及早识别复发高风险人群对于资源配置、二级预防强化及个体化管理具有重要临床价值。既往复发预测工具如ABCD²评分、卒中预后工具-II（SPI-II）和Essen卒中风险评分（ESRS）主要依赖临床变量，区分能力一直有限。即使引入现代机器学习方法，单纯临床模型的提升仍然不理想。基于这一背景，研究人员提出：神经影像所反映的整体脑健康状态，可能比病史信息更全面地整合传统和非传统危险因素长期累积造成的脑损伤，因此有望改善卒中复发预测。

研究基于Greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke Study（GCNKSS）这一美国人群基础卒中监测队列展开，纳入2015年发生急性缺血性卒中（AIS）或TIA且在住院期间接受标准诊疗MRI的患者。研究人员依托APRISE项目，对常规临床MRI、CT及CTA/MRA资料进行标准化集中判读，提取20余项影像学脑健康指标，并结合人口学、既往病史、入院指标、卒中病因学及出院信息等临床变量，构建90天和3年卒中复发预测模型。最终共纳入1,999例具有完整临床和影像数据的患者，并随访3年，以医生裁定方式确认复发事件。研究结论表明：在90天和3年两个时间尺度上，联合临床与影像数据的随机生存森林（RSF）模型均优于仅使用临床数据的模型，但总体区分能力仍仅达到中等水平；这提示神经影像确有增益作用，但仅凭当前变量仍不足以实现高精度复发预测。该研究的重要意义在于：一方面证实了影像学脑健康在卒中复发风险分层中的独立价值，另一方面也揭示复发是高度异质且复杂的结局，未来仍需动态模型和非影像生物标志物共同参与风险识别。

研究所用关键技术方法可概括如下：研究对象来源于美国南俄亥俄州和北肯塔基州5个相邻县的人群基础队列GCNKSS，采用ICD编码筛查并由研究护士提取资料、卒中专科医师裁定病例；在影像学方面，研究人员对标准诊疗MRI及可获得的CT、CTA/MRA进行神经放射学集中判读，量化深部白质高信号（WMH，白质病变影像表现）、微出血、皮质萎缩、腔隙灶及ASPECTS等指标；在统计建模方面，采用随机生存森林（RSF，一种适用于生存资料的机器学习方法）分别构建90天和3年复发模型，以Harrell一致性指数（C-statistic）和积分Brier评分评估模型性能，并通过袋外（OOB）估计进行内部验证，同时开展缺失值插补、排除TIA后的敏感性分析及Black与White人群分层评估。

在结果部分，论文首先以“Overview of Study Population”概述研究总体情况。研究人员共收集3,086例2015年住院缺血性脑血管事件患者的相关影像资料，其中2,396例具备可供判读的MRI。因缺乏MRI而被排除的患者通常年龄更大、既存功能障碍更多且更可能为TIA。最终，1,999例具有完整临床和影像数据的患者进入主要分析，3年内共275例（13.8%）发生复发，其中90天内87例。复发事件以AIS最常见，另有少量脑出血（ICH）和蛛网膜下腔出血（SAH）。这一部分说明研究样本来源清晰、事件判定严格，并为后续模型构建提供了较为稳固的人群基础。

在“Recurrence Models”部分，研究人员比较了仅临床变量模型、仅影像变量模型以及临床+影像联合模型。结果显示，在90天时，联合模型C统计量由0.63提高至0.667；在3年时，由0.618提高至0.683，均优于单纯临床模型。积分Brier评分也提示3年联合模型表现更佳。值得注意的是，影像变量在长期预测中的价值更突出：3年时，仅影像模型的表现接近并优于仅临床模型，而在90天时这一优势尚不明显。研究人员还利用RSF输出确定高风险与低风险分层阈值，发现90天高风险组复发率为12.4%，低风险组为3.1%；3年高风险组复发率为27.1%，低风险组为9.1%。这一结果表明，影像学脑健康指标对长期复发风险识别尤其重要，但高低风险分层之间虽有差异，仍存在明显重叠，提示模型尚难达到高度精准的个体预测水平。

在“Variable Importance for Recurrence Prediction”部分，研究人员分析了变量重要性。影像学变量中，整体皮质萎缩量表、微出血计数、深部WMH及基线CT ASPECTS在90天和3年模型中均居于前列，提示脑小血管病负担及脑萎缩状态与复发风险具有持续关联。90天模型中，颅外动脉狭窄和不同血管循环区域梗死也较为重要；而在3年模型中，DWI上的梗死部位、慢性皮质梗死及MRI腔隙灶更为突出。临床变量方面，近期深静脉血栓（DVT）、收缩压、糖尿病控制水平和年龄在两个时间点均为重要变量；舒张压仅在90天重要，而既往卒中史则主要在3年模型中重要。该部分说明复发风险并非单一病因驱动，而是脑结构损伤、血管病负担与全身代谢/血流动力学状态共同作用的结果。

在关于DVT的补充分析中，研究人员发现，具有近期DVT的患者人数虽少，但其在多个模型中均表现出较高的重要性。描述性分析显示，这部分患者更年轻，更常以AIS而非TIA起病，更常有癌症病史，较少存在高脂血症，收缩压较低，且3年复发风险更高。作者据此强调，某些传统卒中风险因素未必能充分反映复发相关的生物学过程，而静脉血栓栓塞相关机制可能值得未来进一步纳入预测框架。

在“Comparison With Prior Models of Recurrence”部分，研究将APRISE模型与既有复发预测工具比较。结果显示，APRISE 3年模型的C统计量高于ESRS和SPI-II，90天模型也高于RRE-90。这说明在本数据集中，融合临床与影像脑健康信息的机器学习模型较传统工具具有一定优势。然而作者同时指出，由于缺乏独立外部验证队列，且APRISE模型更复杂、依赖神经放射学判读，因此尚不能简单推断其具有广泛临床替代性。

在“Recurrence or Cardiovascular Death Prediction”部分，研究人员进一步将结局扩展为“3年卒中复发或心血管死亡”复合终点。纳入该终点后，模型整体性能提升，联合模型C统计量达到0.742，较仅临床模型0.72略有提高。这提示在更宽泛、更高事件率的临床终点下，模型识别能力可能更好，但影像变量相对于临床变量所带来的额外增益仍然有限。

讨论部分围绕三层含义展开。首先，研究确认全面神经影像标志物能够改善短期及长期卒中复发预测，尤其在长期预测方面，影像指标的贡献更为突出。深部WMH和微出血等指标持续位于重要变量前列，支持脑小血管病负担与复发风险密切相关。其次，尽管模型纳入了55个特征，涵盖社会决定因素、生物学危险因素、卒中亚型以及血液/影像标志物，但预测能力仍仅为中等，提示卒中复发是高度复杂、异质性很强的结局。作者认为，未来可能需要更精细的社会风险测量，以及能够纳入随时间变化信息的动态预测模型。例如，本研究仅使用了单次入院收缩压，而纵向血压负担可能更能表征真实风险。第三，研究强调模型可解释性与公平性的重要性。作者使用变量重要性进行解释，并进一步比较模型在Black和White个体中的表现，未见明显差异。研究优势在于人群基础设计、纳入学术与非学术医院、标准诊疗MRI资料广泛可得、复发事件较多且采用OOB进行稳健内部验证。局限性包括仅纳入有MRI者导致选择偏倚、缺乏外部验证队列、部分真实世界患者未纳入，以及探索性分析未进行多重比较校正。

研究结论部分可译为：总之，神经影像数据能够提高卒中复发的预测能力，但本研究检验的任何模型均未达到较高的区分能力。鉴于卒中复发具有重要临床意义，仍需开发更优策略，以识别复发风险最高的患者。