《Journal of the American Heart Association》：Comprehensive Endotyping of Patients With Angina and Nonobstructive Coronary Arteries: A Report From the J‐CMD
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背景：非阻塞性冠状动脉性心绞痛（ANOCA）常由冠状动脉痉挛和冠状动脉微循环功能障碍（CMD）驱动。尽管现有建议主张通过综合性有创检查对ANOCA进行表型分型，但关于这些内型患病率及其相互关系的前瞻性数据仍然有限。研究人员旨在探讨心外膜痉挛、微血管痉挛以及CM
背景：非阻塞性冠状动脉性心绞痛（ANOCA）常由冠状动脉痉挛和冠状动脉微循环功能障碍（CMD）驱动。尽管现有建议主张通过综合性有创检查对ANOCA进行表型分型，但关于这些内型患病率及其相互关系的前瞻性数据仍然有限。研究人员旨在探讨心外膜痉挛、微血管痉挛以及CMD〔定义为冠状动脉血流储备（CFR）<2.0〕的患病率、临床相关性及重叠情况。
方法：研究人员分析了J‐CMD（Japanese Association of Coronary Microvascular Dysfunction，日本冠状动脉微循环功能障碍协会；UMIN000047609）这一前瞻性、多中心、全国性注册研究的数据。ANOCA患者接受标准化冠状动脉内功能学检测，包括基于乙酰胆碱的痉挛激发试验和冠状动脉血流储备评估。研究进一步按照性别和年龄三分位数，考察各内型〔心外膜痉挛、微血管痉挛、孤立性CMD以及伴痉挛的CMD〕的分布。
结果：在947例患者中，女性占55.6%。最常见诊断为心外膜痉挛（44.2%），其次为微血管痉挛（16.5%）、伴痉挛的CMD（8.7%）和孤立性CMD（5.0%）。各内型之间存在显著重叠；CMD与任一类型冠状动脉痉挛并存的情况在女性中较男性更常见（10.8%比6.0%，P=0.011）。微血管痉挛在女性中更为常见，而CMD与年龄较大、女性、高血压和糖尿病相关。值得注意的是，这些内型的患病率在女性中随年龄变化而改变，而男性中未观察到这一模式。
结论：在ANOCA患者中，冠状动脉痉挛和CMD均较为常见，且常同时存在，并表现出不同的性别相关和年龄相关分布模式。这些发现为ANOCA异质性病理生理机制提供了新的认识，并进一步强调综合性有创评估对于确立精确诊断和指导靶向治疗的重要性。
该文发表于《Journal of the American Heart Association》，基于日本J‐CMD前瞻性、多中心、全国注册队列，对非阻塞性冠状动脉性心绞痛（ANOCA）患者进行系统性“内型分型（endotyping）”研究，重点解析冠状动脉痉挛与冠状动脉微循环功能障碍（CMD）在真实世界中的患病构成、重叠关系及其与性别、年龄的关联。研究背景在于，接受冠状动脉造影的相当部分患者并不存在阻塞性冠状动脉疾病（CAD），但仍有胸痛、缺血相关症状及不良生活质量，且并非传统认识中的“良性状态”。既往研究已提示ANOCA与死亡、心肌梗死、卒中及心力衰竭等不良心血管结局风险升高有关，因此不能仅以“未见显著狭窄”作为诊断终点，而需要进一步识别其背后的功能性病理生理机制。
目前该领域的核心问题在于，ANOCA并非单一疾病实体，而是由多种冠脉功能异常构成的异质性综合征。冠状动脉痉挛可发生于心外膜冠状动脉，表现为心外膜痉挛（EVS），也可发生于冠状动脉微循环，表现为微血管痉挛（MVS）；CMD则体现为微循环层面的血流调节受损，使冠脉在心肌需氧增加时不能充分增加灌注。由于这些机制对应的治疗路径并不相同，精准分型直接关系到机制导向治疗的实施。然而，尽管国际指南已推荐对ANOCA患者实施综合性介入性诊断流程（IDP），现实中这一检查主要局限于少数专业中心，大样本前瞻性数据稀缺，不同内型的真实患病率、交叠程度以及性别年龄差异仍缺乏充分证据。正是在这一背景下，研究人员开展本研究，旨在填补标准化有创功能学评估下ANOCA内型谱系的关键证据空白。
研究人员纳入J‐CMD注册研究中2022年8月至2025年9月期间连续入组的患者。该注册覆盖日本32家冠脉生理学专业中心，纳入因临床怀疑心肌缺血而接受有创冠状动脉造影及功能学评估、但症状无法由阻塞性心外膜CAD解释的患者。现分析共纳入1285例注册对象，经排除心外膜阻塞性CAD〔定义为直径狭窄≥50%或血流储备分数（FFR）≤0.80〕301例以及未完成左前降支（LAD）生理学评估者37例后，最终分析947例ANOCA患者。研究显示，多数患者能够通过IDP识别明确病理机制，其中EVS最常见；CMD与冠状动脉痉挛并非彼此排斥，而是存在可观比例的重叠，且女性更常见；此外，不同内型在女性中呈现明显年龄相关分布，而男性中未见相同趋势。整体而言，研究确立了ANOCA“异质、重叠、与性别年龄相关”的临床图谱，强调了仅排除阻塞性病变远不足以解释患者症状，系统性功能学评估才是精准诊疗的基础。这一结论对临床实践的重要意义在于，它支持按照病理机制而非单纯症状进行分层干预，从而为个体化治疗和长期预后改善提供依据。
研究所用的主要技术方法可概括如下：研究基于日本32家中心的J‐CMD前瞻性连续注册队列，纳入接受冠状动脉造影的ANOCA疑似患者；采用综合性介入性诊断流程（IDP）进行标准化评估，包括冠状动脉内乙酰胆碱或麦角新碱痉挛激发试验、基于温度稀释法的冠状动脉血流储备（CFR）测定、微循环阻力指数（IMR）计算及血流储备分数（FFR）测量；根据检查结果将患者分为无痉挛/非CMD、EVS、MVS、孤立性CMD和伴痉挛的CMD，并结合Seattle Angina Questionnaire‐19进行症状负担评估，再按性别与年龄三分位进行分层比较。
以下为论文主体结果与论述的浓缩解读。
痉挛激发药物与痉挛类型分布
研究首先报告了痉挛激发检测的技术实施情况。947例患者中，820例（86.6%）使用乙酰胆碱，105例（11.1%）使用麦角新碱。结果显示，采用乙酰胆碱时，心外膜痉挛和微血管痉挛均较麦角新碱更常见，提示不同激发药物可能影响痉挛类型的检出分布。EVS中，30.0%为单支血管受累，19.4%为多支血管受累；但由于多支血管激发并非所有患者系统实施，因此多支EVS的实际患病率需谨慎解释。性别比较显示，女性单支EVS比例低于男性，而多支EVS在两性间相近。
不同性别患者特征及IDP结果
全队列中女性527例（55.6%），男性420例（44.4%）。女性年龄略高于男性，糖尿病和吸烟史比例较低。就功能学分型而言，女性MVS患病率高于男性（23.9%比15.0%），而EVS患病率低于男性（46.7%比52.9%）。生理学指标方面，女性LAD的CFR中位数更低，FFR更高，而IMR在性别间相近。CMD在女性中有更高趋势，但未达到统计学显著性。该结果表明，尽管女性阻塞性病变较少，但其微循环和痉挛性异常负担并不低，且在内型构成上具有独特特征。
按CMD有无分层的患者与病变特征
在总体队列中，CMD患病率为13.6%（129例）。与非CMD患者相比，CMD患者年龄更大，更倾向为女性，并有更高比例的高血压、糖尿病、缺血性心脏病病史以及慢性肾脏病。高脂血症在两组间相近。生理学上，CMD患者CFR显著降低，IMR显著升高，IMR≥25的比例明显更高。该部分结果支持CMD并非孤立局部异常，而更接近传统心血管危险因素驱动的全身性微血管疾病谱的一部分。
按痉挛激发试验结果分层的患者与病变特征
在痉挛表型方面，EVS诊断率为49.4%，MVS为20.0%。EVS患者更常为男性，而MVS患者更常为女性；两者年龄相近。痉挛部位上，EVS更多见于左主干/LAD，也可累及左回旋支和右冠状动脉；MVS亦以左主干/LAD区域诊断为主。在CMD患者中，38.0%合并EVS，25.6%合并MVS，说明微循环功能障碍和痉挛性异常之间存在明显交叠，而非完全分离的病理实体。
基于综合IDP评估的内型分型
研究进一步将患者整合分为5类：无痉挛/非CMD 243例、EVS/非CMD 419例、MVS/非CMD 156例、孤立性CMD 47例、伴痉挛的CMD 82例。该分型显示，最常见的单一内型为EVS/非CMD，其次为MVS/非CMD；孤立性CMD比例相对较低，但伴痉挛的CMD占比不容忽视。孤立性CMD患者年龄最高，并具有更高比例的高血压、糖尿病、既往缺血性心脏病和慢性肾脏病，提示这一亚群与传统风险因素和系统性血管病变关系更为紧密。伴痉挛CMD组则体现出“重叠综合征”的特征，即同时兼具痉挛性异常和微循环灌注储备受损。
不同IDP内型的症状分布
症状分析显示，不同内型之间心绞痛频率存在显著差异。重度心绞痛比例最高者为EVS组和伴痉挛CMD组，其次为无痉挛组与MVS组，最低为孤立性CMD组。这说明不同内型不仅在病理机制上不同，在症状负担方面也存在差异。仅依据临床表现难以准确推断具体内型，但症状严重度与特定功能学异常之间确有联系，因此内型分型不仅具有病理生理学价值，也具有临床症状解释意义。
按性别和年龄分层的IDP内型分布
研究将总体人群按年龄三分位分层，界值为57岁和72岁，并分别在男女中比较各内型分布。结果表明，CMD在两性中均呈随年龄增加而上升趋势，但只有女性表现出显著的年龄相关内型分布差异。具体而言，女性中MVS在较年轻组更常见，而CMD随年龄增长更为多见；男性则未观察到明显年龄分布变化。该结果提示，女性ANOCA的病理机制可能随生命周期发生结构性转变，年轻女性更多表现为痉挛高反应性，年长女性则更偏向微循环血流调节受损。
CMD与冠状动脉痉挛的共存
研究特别强调CMD与冠状动脉痉挛的重叠现象。总体上，CMD与任一痉挛共存者在女性中明显高于男性（10.8%比6.0%）。分类型看，女性在CMD合并EVS及CMD合并MVS两方面均高于男性。该发现挑战了将ANOCA简单划分为互斥亚型的传统框架，提示相当一部分患者同时存在多重异常机制。临床上，这类重叠表型患者可能最具诊疗难度，也最需要综合性、机制导向的联合治疗策略。
讨论部分总结
讨论中，研究人员指出，本研究最重要的贡献在于以大样本、前瞻性、多中心真实世界数据证明：在ANOCA患者中，多数病例能够通过系统性IDP识别出明确的病理机制，且EVS是最常见内型；CMD与痉挛具有显著重叠，尤其在女性中更为突出；内型分布受性别和年龄显著影响，女性表现出不同于男性的年龄相关谱系变化。研究据此强调，ANOCA的核心特征是高度异质性和机制重叠性，单凭症状或单一检查无法完成精准诊断。
在临床意义方面，论文明确支持现行指南建议，即对ANOCA患者实施综合性有创功能学评估。因为临床症状并不足以区分EVS、MVS、CMD或重叠表型，而不同内型对应不同治疗方向。文章举例说明，孤立性EVS患者更适合高剂量钙通道阻滞剂，CMD患者可能更适合他汀和血管紧张素转换酶抑制剂，而重叠表型则需要多模式治疗。研究还指出，明确机制性诊断有助于避免反复检查、降低医疗负担，并改善患者症状与生活质量。
对于局限性，作者提到：本研究为观察性注册分析，只能揭示相关性而非因果关系；入组中心均为开展IDP的专业中心，可能存在选择偏倚；CMD定义仅依据CFR<2.0，若加入IMR等指标可能得到不同患病率；研究对象限于日本人群，外推至其他族群需谨慎；痉挛激发试验与微循环功能评估顺序未标准化，可能影响结果；生理学评估仅限LAD，而痉挛试验覆盖左右冠系统，存在评估区域不匹配问题。此外，本报告为横断面诊断分析，尚需后续纵向随访来评价各内型的预后意义及个体化治疗效果。
研究结论部分可译为：在这一采用综合性、指南推荐评估方案的大规模ANOCA患者注册研究中，研究人员证实冠状动脉痉挛与冠状动脉微循环功能障碍（CMD）均为常见且经常重叠的病理状态，并呈现明确的性别相关和年龄相关分布模式。这些结果凸显了ANOCA复杂而异质的本质，并强有力地支持通过有创功能学检测超越“单纯排除阻塞性CAD”的传统诊断路径。准确的内型分型是个体化管理策略的基石，可为基于机制的治疗提供方向，从而有望改善这一复杂患者群体的症状表现及长期临床结局。
