大面积梗死卒中机械取栓无论既往抗血栓或溶栓治疗均安全有效：随机TENSION试验的二次分析

《Journal of the American Heart Association》：Large Core Stroke Thrombectomy Is Safe and Effective Regardless of Prior Antithrombotic or Thrombolytic Treatment: A Secondary Analysis of the Randomized TENSION Trial

　　

摘要 背景（Background）：对于伴有已形成大面积梗死的大血管闭塞（Large Vessel Occlusion, LVO）所致急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke, AIS），既往抗血栓及溶栓治疗对行血管内取栓术（Endovascular Thrombectomy, EVT）决策的相关性尚不确定。本研究探讨既往抗血栓药物及静脉溶栓（Intravenous Thrombolysis, IVT）与大面积梗死LVO-AIS患者EVT疗效和安全性的关联。 方法（Methods）：TENSION试验（Efficacy and Safety of Thrombectomy in Stroke With Extended Lesion and Extended Time Window）是一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评估（PROBE设计）的临床试验。纳入前循环LVO伴已形成的较大梗死核心（Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score, ASPECTS 3～5）的AIS患者，随机分配至EVT联合最佳内科治疗（Best Medical Treatment, BMT）组或单纯BMT组。暴露因素为入院前服用抗血小板药或抗凝药及IVT。主要疗效终点为90天功能预后（改良Rankin量表，modified Rankin Scale, mRS）。安全性结局包括死亡及症状性颅内出血（Symptomatic Intracranial Hemorrhage, sICH）。 结果（Results）：研究纳入246例患者（中位年龄74岁；女性49%；EVT组124例）。176例（72%）有既往抗血栓治疗史（抗血小板75例，抗凝56例），89例（36%）接受IVT。EVT在既往服用（共同比值比 common odds ratio, cOR 2.40 [95% CI 1.22–4.99]）与未服用抗血小板药（cOR 2.29 [95% CI 1.53–3.46]）、服用（cOR 2.45 [95% CI 1.17–5.28]）与未服用抗凝药（cOR 2.12 [95% CI 1.44–3.15]）、接受（cOR 1.46 [95% CI 0.83–2.61]）与未接受IVT（cOR 2.89 [95% CI 1.87–4.51]）的各亚组中均显示更好的功能预后。交互分析提示各亚组间治疗效果无差异。各组间死亡率及sICH发生率相似。 结论（Conclusions）：EVT的获益与安全性不受既往抗血栓/溶栓治疗影响。入院前暴露于抗血小板药、口服抗凝药或曾使用IVT不应作为排除符合条件的大面积梗死卒中患者接受EVT的理由。

论文解读：《Journal of the American Heart Association》——大面积梗死卒中机械取栓无论既往抗血栓或溶栓治疗均安全有效：随机TENSION试验的二次分析

一、研究背景与目的

近年多项随机对照试验证实，对于前循环大血管闭塞（Large Vessel Occlusion, LVO）致急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke, AIS）且已形成较大梗死核心（Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score, ASPECTS＜6）的患者，血管内机械取栓术（Endovascular Thrombectomy, EVT）较单纯最佳内科治疗（Best Medical Treatment, BMT）可改善90天功能预后。然而，临床中相当比例患者入院前长期服用抗血小板药（Antiplatelet Agents）或口服抗凝药（Oral Anticoagulants, OAC），或在到院后接受了静脉溶栓（Intravenous Thrombolysis, IVT，通常为阿替普酶 alteplase）。目前指南虽未将既往抗血栓治疗列为EVT禁忌，但在大面积梗死这一高危人群中，抗血栓/溶栓药物是否会影响EVT的疗效或增加出血及死亡风险，尚缺乏来自随机试验亚组或二次分析的证据。一项SELECT2（A Randomized Controlled Trial to Optimize Patient's Selection for Endovascular Treatment in Acute Ischemic Stroke）试验的二次分析甚至提示口服抗凝患者可能未能从EVT中获益。因此，研究人员开展此项基于TENSION随机试验的二次分析，旨在明确入院前抗血小板治疗、口服抗凝治疗及IVT是否修饰EVT对大面积梗死LVO-AIS患者的疗效与安全性，以指导临床筛选合适患者。

二、主要研究方法概述

研究人员对多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评估（PROBE设计）的TENSION试验（NCT03094715）进行预设的二次分析。TENSION试验纳入发病11小时内、前循环LVO、ASPECTS 3～5、病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）0～2分、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）≤25分的患者，按1:1随机分为EVT＋BMT组与单纯BMT组，分层因素为发病时间（≤6 h /＞6 h）及NIHSS（≤18 /＞18）。本二次分析暴露因素定义为：入院前规律服用抗血小板药（阿司匹林、氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂）、口服抗凝药（维生素K拮抗剂、直接口服抗凝药Direct Oral Anticoagulants, DOACs或预防剂量肝素，除外住院期间预防性低分子肝素），以及随机前给予阿替普酶静脉溶栓（tenecteplase未使用）。主要疗效终点为盲法评估的90天mRS评分（有序logistic回归计算共同比值比 common odds ratio, cOR）。安全性终点包括90天全因死亡、死亡或重度残疾（mRS 4～6）、任意颅内出血（Intracranial Hemorrhage, ICH）及符合SITS-MOST（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study）定义的症状性颅内出血（sICH）。采用调整随机分层变量、基线NIHSS及发病至随机化时间的模型进行分析，并通过交互作用检验评估各暴露亚组间EVT治疗效应的异质性。意向性分析人群（Intention-To-Treat, ITT）为剔除主要终点缺失后的246例受试者。

三、研究结果

Baseline Data（基线资料）

在253例随机患者中，7例缺失主要终点被排除，最终分析246例（EVT组124例，BMT组122例）。176例（71.5%）有入院前抗血栓治疗史（抗血小板75例［30.5%，其中单药70例、双联5例］，抗凝56例［22.8%，含VKA 14例、DOAC 38例］），89例（36.2%）接受IVT。抗血栓治疗者年龄偏大、男性比例高、心血管合并症更多；IVT组更多来自转诊医院、更少口服抗凝、发病时间更短。各组间EVT分配比例均衡（43%～61%）。

Outcomes（结局）

整体人群90天mRS中位数均为5（四分位距4～6），口服抗凝亚组略差（中位数6），经校正年龄、性别及治疗分组后该差异减弱。EVT组各亚组独立行走（mRS≤3）率高于BMT组。90天死亡率各亚组间无显著差异（无抗血栓42%、抗血小板49%、抗凝52%、IVT 47%、非IVT 43%）。sICH总体少见，IVT组sICH发生率（10%）高于非IVT组（2.5%），风险差7.6%（95% CI 0.83%～14%），但在抗血栓亚组间sICH无差异。

Treatment Effects of EVT（EVT的治疗效应）

调整模型中，无论有无入院前抗血小板治疗（抗血小板亚组cOR 2.40 [95% CI 1.22–4.99]，无非抗血小板cOR 2.29 [95% CI 1.53–3.46]）、有无口服抗凝（抗凝cOR 2.45 [95% CI 1.17–5.28]，非抗凝cOR 2.12 [95% CI 1.44–3.15]）、有无IVT（IVT cOR 1.46 [95% CI 0.83–2.61]，非IVT cOR 2.89 [95% CI 1.87–4.51]），EVT均指向更好的功能预后（向更低mRS评分偏移）。EVT降低90天死亡率在非IVT组达统计学显著（RD -24% [95% CI -39%～-9.2%]），IVT组未达显著（RD -5.6% [95% CI -15%～26%]），但组间死亡率获益差异无统计学意义（差异of RD 19% [95% CI -7.0%～45%]）。EVT在各亚组均降低死亡或依赖（mRS 4～6）风险（RD -17%～-23%），sICH罕见且与抗血栓状态无关。正式交互分析未发现抗血栓/溶栓状态对EVT治疗效应存在异质性（抗血小板cOR比值1.10 [95% CI 0.51–2.40]；抗凝cOR比值1.00 [95% CI 0.45–2.23]）。

四、讨论与结论总结

研究人员指出，这是首次基于大面积梗死LVO-AIS随机试验数据分析既往抗血栓及溶栓状态对EVT疗效与安全性的影响。结果与中小梗死核心人群中观察性研究一致——抗血小板或口服抗凝不影响EVT安全性与疗效。口服抗凝患者整体功能较差考虑与其高龄及高心血管合并症负荷相关，非EVT本身所致。与SELECT2二次分析不同，本研究在抗凝亚组仍观察到EVT获益趋势，可能与本队列中DOAC比例较高（VKA＜25%）、抗凝强度及时机不同有关。IVT在大面积梗死人群中未显示明显危害，sICH轻度升高但无功能恶化，EVT在IVT与非IVT亚组均有效，IVT亚组EVT数值效应量偏小可能与时间窗偏倚或IVT已部分再通有关，交互检验无统计学异质性。研究局限性包括亚组分析效能不足、抗血栓/IVT未随机分配存在残留混杂、IVT与到院时间相关等。

结论（Conclusions）：

大面积梗死的前循环LVO致AIS患者行EVT的疗效与安全性不受入院前抗血小板治疗、口服抗凝治疗或静脉溶栓的影响。符合其他取栓指征者，不应因入院前暴露于抗血小板药、口服抗凝药或已行IVT而被排除于EVT治疗之外。