《Journal of the American Heart Association》：Cardio‐Oncologic Considerations in Heart Failure With Mildly Reduced Ejection Fraction: Prevalence and Prognostic Impact of Malignancies
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背景：恶性肿瘤患者常被排除在既往心力衰竭（heart failure, HF）试验之外，导致HF合并恶性肿瘤患者的预后数据有限。该研究旨在评估HFmrEF（heart failure with mildly reduced ejection fraction，
背景：恶性肿瘤患者常被排除在既往心力衰竭（heart failure, HF）试验之外，导致HF合并恶性肿瘤患者的预后数据有限。该研究旨在评估HFmrEF（heart failure with mildly reduced ejection fraction，射血分数轻度降低的心力衰竭）患者中恶性肿瘤的患病率及预后影响。方法：该研究回顾性纳入2016年至2022年某单一机构连续住院的HFmrEF患者。针对主要终点即30个月（中位随访时间）全因死亡率，评估合并恶性肿瘤患者的预后。关键次要终点为因心衰恶化再住院。结果：在2184例HFmrEF患者中，15.3%（n=335）合并恶性肿瘤。在活动性恶性肿瘤患者（n=257）中，大多数为实体瘤（n=175），其次为血液系统恶性肿瘤（n=73）（两者均存在：n=9），而癌症治疗相关HF（cancer-treatment related heart failure, CTHF）占3.9%。合并恶性肿瘤患者的缺血性心肌病患病率较低，且β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂和他汀类药物的治疗率较低。恶性肿瘤的存在与较高的长期全因死亡风险相关（59.4% vs. 26.2%；P=0.001；校正风险比[adjusted hazard ratio], 2.568 [95%置信区间, 2.101–3.138]；P=0.001），该风险在指数住院期间即已显现（8.4% vs. 2.5%；P=0.001），且主要归因于非心脏死亡。相反，两组间HF相关再住院风险无显著差异。结论：HFmrEF患者中15%合并恶性肿瘤，且与长期全因死亡率独立相关，主要归因于指数住院期间非心脏死亡风险的增加。合并恶性肿瘤不影响HF相关再住院风险。
该研究发表于《Journal of the American Heart Association》，旨在探讨射血分数轻度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF）患者中恶性肿瘤的患病率及预后影响。随着心力衰竭（heart failure, HF）治疗策略的不断进步，HF患者预后显著改善，越来越多的患者死于非心脏原因，非心血管合并症的负担日益增加。研究表明，射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）和HFmrEF患者相比射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）患者年龄更大，慢性阻塞性肺疾病、瓣膜性心脏病和动脉高血压的合并率更高。非心脏合并症的存在与HF患者住院时间延长和院内死亡率增加相关。然而，既往研究多集中于HFrEF或HFpEF患者，针对HFmrEF预后影响因素的研究仍较缺乏，而该亚型约占HF患者的25%，且其全因死亡风险与HFrEF相近。此外，许多HF患者合并恶性肿瘤，两种疾病共享相似的危险因素，可能相互促进发生发展。尽管恶性肿瘤患者常被排除在随机对照试验之外，但现有数据表明HF患者恶性肿瘤发病率较高。基于此，研究人员假设在合并症负担较高的HFmrEF患者中，恶性肿瘤可能对死亡率贡献显著。
该研究采用回顾性单中心队列研究设计，数据来源于德国曼海姆大学医学中心的HARMER注册研究（NCT05603390）。研究纳入2016年1月至2022年12月期间连续住院的HFmrEF患者，HFmrEF诊断依据2021年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）指南标准，即左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）为41%至49%，且有HF症状或体征。所有超声心动图检查由两名独立心脏科医师重新评估。研究按恶性肿瘤存在与否进行风险分层，进一步比较活动性与既往恶性肿瘤、实体瘤与血液系统恶性肿瘤的预后差异，并分析恶性肿瘤病程对主要终点的影响。主要终点为中位随访30个月的全因死亡率；次要终点包括院内全因死亡率（分为心脏性和非心脏性）、12个月全因死亡率、心衰恶化再住院、心脏再住院、急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）、卒中、冠状动脉血运重建及主要不良心脑血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events）。统计方法包括Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验、Kaplan-Meier生存分析及多变量Cox回归分析。
研究结果部分，研究人员首先报告了基线特征：在2184例HFmrEF患者中，15%（n=335）合并恶性肿瘤，其中活动性257例，既往78例。活动性恶性肿瘤中实体瘤175例、血液系统恶性肿瘤73例，泌尿生殖系统（n=52）、胃肠道（n=35）和肺部（n=35）为最常见的实体瘤类型。两组患者年龄、性别、既往HF史、12个月内急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure, ADHF）史及慢性肾脏病患病率无显著差异，但无恶性肿瘤组动脉高血压、高脂血症和当前吸烟率更高。合并恶性肿瘤患者AMI和卒中率较低，ADHF和心房颤动率无显著差异。恶性肿瘤患者中位病程为0.9年，16.1%接受当前化疗，9.6%应用蒽环类药物，1.2%接受人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）靶向治疗，3.6%接受免疫治疗，6.3%接受放疗，17.3%近期接受癌症相关手术。缺血性心肌病在两组中均为HFmrEF最常见病因，但无恶性肿瘤组患病率更高（59.2% vs. 48.7%；P=0.001）；非缺血性心肌病在恶性肿瘤组更常见（11.6% vs. 5.9%；P=0.001）；CTHF占3.9%。两组纽约心脏协会（New York Heart Association, NYHA）心功能分级及多数超声心动图参数无显著差异，但恶性肿瘤组室间隔舒张末期厚度略低。无恶性肿瘤组冠状动脉造影率更高（43.9% vs. 25.1%；P=0.001），但冠状动脉病变程度及经皮冠状动脉介入治疗率无显著差异。恶性肿瘤组估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和血红蛋白水平更低，C反应蛋白和N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）水平更高。药物方面，无恶性肿瘤组β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker, ARB）和他汀类药物处方率更高，醛固酮拮抗剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium glucose linked transporter 2 inhibitor, SGLT2i）处方率无显著差异。
在预后影响方面，中位随访30个月期间，恶性肿瘤组全因死亡率为59.4%，无恶性肿瘤组为26.2%。恶性肿瘤的存在与指数住院期间即已升高的死亡风险相关（8.4% vs. 2.5%；P=0.001），主要归因于非心脏死亡（6.9% vs. 1.5%；比值比[odds ratio], 4.794 [95%置信区间, 2.726–8.431]；P=0.001）。与无恶性肿瘤组相比，活动性（风险比[hazard ratio], 3.831 [95%置信区间, 3.212–4.569]；P=0.001）和既往恶性肿瘤（HR, 1.586 [95%置信区间, 1.090–2.307]；P=0.016）患者的主要终点风险均升高，但心衰恶化再住院风险在两者间无显著差异。此外，恶性肿瘤组心脏原因再住院率更低（HR, 0.664 [95%置信区间, 0.493–0.895]；P=0.007），AMI、卒中和冠状动脉血运重建风险无显著差异，主要不良心脑血管事件风险更高（HR, 2.519 [95%置信区间, 2.154–2.945]；P=0.001）。
针对恶性肿瘤类型的分析显示，实体瘤与血液系统恶性肿瘤患者的30个月全因死亡率（HR, 1.136 [95%置信区间, 0.823–1.568]；P=0.439）和心衰恶化再住院风险均无显著差异。不同实体瘤类型间的预后亦无显著差异。恶性肿瘤病程与全因死亡风险无显著相关性（P=0.157）。多变量Cox回归分析显示，即使校正后，恶性肿瘤的存在仍与30个月全因死亡风险独立相关（HR, 2.568 [95%置信区间, 2.101–3.138]；P=0.001），仅活动性恶性肿瘤与长期全因死亡风险升高相关（HR, 3.160 [95%置信区间, 2.551–3.913]；P=0.001），而既往恶性肿瘤无显著相关性（HR, 1.178 [95%置信区间, 0.739–1.889]；P=0.490）。年龄增长、男性、慢性肾脏病、ADHF和贫血亦为长期全因死亡率的预测因素，而较高的体重指数、β受体阻滞剂、ACEI/ARB治疗及冠状动脉造影与生存改善相关。
讨论部分，研究人员指出该研究是首个大规模探讨HFmrEF患者恶性肿瘤患病率及预后影响的研究。15%的HFmrEF患者合并恶性肿瘤，与既往 registry 报道的HF患者恶性肿瘤患病率约17%相符。与瑞典HF注册研究亚组分析结果一致，该研究发现恶性肿瘤与HFmrEF患者死亡率升高相关，且活动性恶性肿瘤是最强的长期全因死亡预测因素，即使在指数住院期间即已显现，且主要归因于非心脏死亡而非心脏死亡。心衰恶化再住院风险在两组间相似，提示恶性肿瘤对死亡的增加效应并非主要由心脏事件驱动。尽管恶性肿瘤组NT-proBNP水平更高，这可能与肾功能较差、炎症水平较高及整体多合并症负担相关，而非主要反映心功能恶化。
研究人员特别指出，CTHF在本研究中仅占3.9%，蒽环类药物和HER2靶向治疗使用率亦较低，这与既往研究中CTHF主要表现为HFrEF相符。恶性肿瘤患者非缺血性心肌病和未知病因HF比例更高，冠状动脉造影率和HF药物治疗率更低，这可能反映了共病状态下的诊断挑战、患者偏好、治疗优先级竞争以及对预后的悲观预期。β受体阻滞剂、ACEI/ARB和他汀类药物在恶性肿瘤患者中的使用不足，而现有证据表明β受体阻滞剂可能降低恶性肿瘤发生率并改善预后，SGLT2i在糖尿病合并癌症患者中也显示出生存获益。研究强调需要多学科协作、遵循指南的治疗策略，以改善这一特殊人群的预后。
研究结论指出：合并恶性肿瘤是HFmrEF患者长期全因死亡率的独立预测因素，主要归因于指数住院期间非心脏死亡风险的增加，而不影响心衰恶化再住院风险。这一发现凸显了在心血管肿瘤学交叉领域采取多学科、指南导向治疗的重要性。
