ABCC9相关的智力障碍与肌病综合征中的认知衰退、神经系统受累及新生儿危象

《Neurology Genetics》：Cognitive Decline, Neurologic Involvement, and Neonatal Crisis in ABCC9-Related Intellectual Disability and Myopathy Syndrome

　　

背景与目的：ABCC9基因编码广泛表达的ATP敏感性钾(KATP)通道的调节亚基SUR2。常染色体隐性功能缺失(LOF)变异导致ABCC9相关的智力障碍与肌病综合征(AIMS)。研究人员在此汇总先前未识别个体的多个病例报告，主要目的是进一步明确ABCC9变异的临床后果。方法：研究人员结合多个经基因诊断的病例报告与重组KATP通道的功能试验。结果：研究人员报告5例AIMS病例，包括1例新生儿及1例以痴呆体征表现的六十余岁女性。所有变异均预测会导致ABCC9转录本无义介导降解和/或SUR2严重截短。重组通道功能试验证实疾病相关SUR2截短导致KATP通道完全功能缺失。这些新病例进一步表明白质异常（类似脑室周围白质软化或小血管病）是该病的核心特征，同时伴有发育延迟、智力损害、癫痫发作和易疲劳性。最新发现还强调了新生儿期发病、手术后恶化，以及运动和认知衰退的可能性，需在年长个体中监测上述表现。讨论：这些发现为AIMS的病理谱和自然病史提供了新见解。该新队列强调AIMS以脑室周围白质软化、发育延迟与智力障碍、肌无力与易疲劳性的组合为特征，并由ABCC9双等位基因功能缺失变异驱动。

该研究论文发表于《Neurology Genetics》。研究背景在于，ABCC9相关的智力障碍与肌病综合征（AIMS；OMIM 619719）是一种近年识别的常染色体隐性遗传病，由ABCC9（编码ATP敏感性钾通道K_ATP的调节亚基SUR2）双等位基因功能缺失（LOF）变异引起，既往仅报告过少数病例，自然病史、表型谱及功能后果均不明确，尤其是老年认知衰退、新生儿重症表现、手术与药物应激风险等均缺乏系统证据，因此研究人员通过开展新增病例队列并结合功能实验来完善临床与机制认知。

为开展研究，研究人员采用几个主要关键技术方法：样本来源于法国、巴西和美国临床中心鉴定的5例双等位基因ABCC9变异个体，开展外显子测序（ES）或全基因组测序（GS）进行基因诊断；构建稳定表达人Kir6.2与参考或突变SUR2A的Landing Pad HEK293细胞系，利用膜电位荧光染料FLIPR Blue检测寡霉素A降低胞内ATP后K_ATP通道激活导致的膜超极化以评估功能缺失；采用全细胞膜片钳（patch clamp）电泳记录Kir6.2与参考或突变SUR2A共表达细胞的钾电流，并在参考与变异SUR2共表达模型中评估显性负性效应；统计学采用Mann?Whitney U检验（Holm??ídák校正）和Kruskal?Wallis加Dunn检验。

研究结果如下：

临床观察与遗传学：研究人员报告5例AIMS个体（参与者1至5）。参与者1为六十余岁女性，近亲婚配后代，自幼发育延迟与智力障碍，60岁起运动与认知明显衰退，MRI示广泛脑室周围白质信号异常、腔隙样梗死、钙化，符合血管性白质脑病；ES发现纯合移码变异ABCC9 c.2881del p.(Glu961LysfsTer10)，功能评估预测无义介导降解与SUR2截短，临床见肌病与上运动神经元征。参与者2为青少年女性，纯合移码c.3269delG p.(Gly1090AspfsTer2)，表现为发育倒退、智力障碍、癫痫、面容畸形、脊柱侧弯、挛缩、脑弥漫性白质异常伴胼胝体发育不全。参与者3为年轻成人女性，同一纯合移码变异c.3269delG，表现为智力障碍、斜视、轻度面部异形，MRI正常。参与者4为幼童女性，纯合缺失GRCh37:chr12:21967577_22040869del（涵盖SUR2A/B外显子13?33）预测p.(Ser601ArgfsTer9)，表现为全身发育延迟、生长迟缓、面部异形、双侧肺动脉分支狭窄、卵圆孔未闭（后期缓解）。参与者5为男婴，复合杂变：父源c.4018C>T p.(Gln1340Ter)与母源c.1828_1829del p.(Leu610GlufsTer2)，新生儿期回肠闭锁、多灶性临床癫痫发作、脑MRI示脑室周围白质T1高信号与弥散受限；生后4天肠闭锁术后出现心源性休克、双心室功能下降、难治性癫痫，复查MRI进展至基底节、丘脑、脑干弥散受限；后续胃造口术后再发心源性休克与癫痫，最终用拉考沙胺（lacosamide）与左乙拉西坦（levetiracetam）等控制；VSD后期消失，心功能恢复。结论为新增5种ABCC9双等位基因LOF变异（含首例复合杂合）均预测导致无义介导降解或严重SUR2截短，临床核心特征包括发育延迟、智力障碍、白质异常、肌无力易疲劳，且扩展表型含老年进行性认知衰退、新生儿癫痫与白质损伤、术后心源性休克、回肠闭锁、肺动脉狭窄、头发稀疏等。

AIMS家族心血管表型扩展表征：参与者1的家族分离分析显示其兄（66岁，杂合携带同一变异）患扩张型心肌病（DCM），兄之女（40岁，杂合）患肥厚型心肌病（HCM），另一姐妹（66岁，杂合）无心脏异常。研究人员指出杂合携带者可出现心肌病但外显不全，尚不能明确是否为不完全外显的致病效应或巧合。

功能表征：研究人员构建稳定HEK293细胞系表达Kir6.2加参考SUR2A或变异SUR2A（Glu961LysfsTer10、Gly1090AspfsTer2、Ser601ArgfsTer9、Gln1340Ter、Leu610GlufsTer2）。FLIPR实验显示，参考细胞中寡霉素A降ATP后诱发膜超极化（荧光下降），可被K_ATP抑制剂格列本脲（glibenclamide）逆转；所有变异细胞无寡霉素A响应，表明完全LOF。全细胞膜片钳显示，参考共表达Kir6.2产生时间依赖性大钾电导（胞内ATP稀释），而任一变异共表达仅见微小内源性电流，证实变异使重组K_ATP通道无功能。参考与变异SUR2A各50%共表达的电流介于参考与变异单独之间，无显著低于减半参考对照组，提示变异亚基在此系统中无显性负性效应。

讨论部分总结：研究人员指出，5例双等位基因ABCC9变异均预测引起移码、无义介导降解或严重SUR2截短，在gnomAD中未记载纯合、杂合频率极低（6.2×10^?7至6.2×10^?6）；重组实验证实这些截短完全消除K_ATP通道功能；临床核心仍为中心发育延迟、智力障碍、白质脑病，伴随肌病、斜视、面部异形、癫痫等。自然病史此前不清，参与者1首次展示中年起进行性运动与认知衰退，MRI从类似脑室周围白质软化的改变进展为严重血管性白质脑病伴颞前叶、外囊受累及钙化，提示疾病神经影像随年龄演变；K_ATP通道在脑血管、神经元与星形细胞表达，SUR2依赖通道LOF损害脑灌注致缺血白质病变，类似于CADASIL与COL4A1/A2相关遗传血管白质脑病；ABCC9表达定量性状位点（eQTL）变异关联老龄海马硬化，提示SUR2可能在抵御年龄相关神经衰退中有作用；参与者1提示早期发育延迟可随龄进展为痴呆样衰退，这类表型应被监测。参与者5为新生儿病例，展示早期癫痫、脑室周围高信号、深部灰质弥散受限，两次术后（含丙泊酚propofol麻醉）发生心源性休克、乳酸酸中毒、癫痫恶化与MRI进展；丙泊酚可抑制心脏L型钙通道致心动过缓，而维拉帕米（钙通道阻滞剂）在AIMS小鼠模型致猝死，故对AIMS患者应慎用具钙通道阻断活性的药物；既往部分AIMS患者用丙泊酚无不良事件，可能与变异类型、年龄、暴露时机不同有关；磷苯妥英（fosphenytoin，钠通道阻断为主，也影响钙通道）曾致AIMS患者严重心动过缓低血压；参与者5最终用左乙拉西坦（levetiracetam，作用于突触小泡释放而非直接离子通道调制）维持，提示抗癫痫药选择需考虑心血管风险；仍需在SUR2缺陷动物中筛查临床抗癫痫药的心血管不良反应。癫痫在AIMS中占约35%，可为新生儿急性病变相关，也可为无急性损伤的癫痫性脑病（如婴儿痉挛）；参与者5回肠闭锁未见既往AIMS报道，K_ATP通道在肠系膜血管周细胞与肠平滑肌表达，LOF可能引起宫内血管事件致肠发育异常或动力异常，需监测胃肠病理；参与者4肺动脉狭窄也可能源于血管发育或平滑肌/内皮SUR2缺失致张力异常；参与者4及部分既往AIMS见毛发稀疏，与Cantú综合征（SUR2功能获得）多毛相反，LOF预期增高细胞兴奋性并激活电压依赖性钙通道（Ca_V），类似Timothy综合征（Ca_V1.2功能获得）的出生少发表现。杂合携带者无明显神经或肌病表型，但参与者1家族中两名杂合分别患DCM与HCM（另一杂合正常），加之既往报告AIMS患者父（杂合）患DCM，部分ABCC9不完全LOF变异可能致不完全外显的心脏限制性病变。综上，研究强化了双等位基因ABCC9 LOF变异导致AIMS，扩展表型至新生儿危象与老年认知衰退；建议对脑室周围白质软化、发育延迟/智力障碍、肌无力易疲劳三联征筛查ABCC9相关疾病；需纵向随访自然病史，并进一步探明钙通道阻断类药物等在SUR2 LOF中的风险。