扩展BCAP31相关疾病谱：早发性帕金森病(Parkinson Disease, PD)

《Neurology Genetics》：Expanding the Spectrum of BCAP31-Associated Diseases: Early-Onset Parkinson Disease

　　

摘要 背景与目的：B细胞受体相关蛋白31基因(BCAP31)的半合子变异可导致耳聋-肌张力障碍-脑髓鞘形成低下综合征(deafness, dystonia, and cerebral hypomyelination, DDCH syndrome)，通常于婴儿期起病。研究人员旨在探讨BCAP31变异是否与成年起病的运动症状（包括帕金森病及小脑性共济失调）相关。 方法：研究人员对一个含2例表现为先天性听力损失及成年起病运动症状（帕金森病及小脑性共济失调）患者的家系进行全外显子测序(whole-exome sequencing, WES)。为评估BCAP31变异频率，研究人员采用Sanger测序对234例日本人群中隐性遗传家族性PD或早发性PD(early-onset PD, EOPD)个体进行BCAP31编码区筛查。 结果：WES鉴定出家系2例患者共有的BCAP31新发变异c.302G>A；p.Arg101Lys(Arg101Lys)。先证者于成年早期出现帕金森综合征，对左旋多巴(levodopa)反应良好，后期出现剂末现象(wearing-off phenomena)、异动症(dyskinesias)及小脑体征。日本PD人群Sanger测序发现3个其他BCAP31变异，但均预测为良性，且与公共数据库相比无富集。 讨论：本研究将BCAP31致病变异与成年起病PD关联。结果表明，伴有先天性耳聋及小脑受累等不典型特征的男性早发性PD患者应考虑到BCAP31基因缺陷的可能。

论文解读：《Neurology Genetics》发表研究——扩展BCAP31相关疾病谱：早发性帕金森病

一、研究背景与立题依据

B细胞受体相关蛋白31基因(BCAP31, B-cell receptor–associated protein 31, NM_001139457.2)位于X染色体Xq28区，其致病性半合子变异可引起X连锁耳聋-肌张力障碍-脑髓鞘形成低下综合征(deafness, dystonia, and cerebral hypomyelination syndrome, DDCH syndrome; MIM #300475)，典型表现为先天性耳聋、肌张力障碍、脑白质髓鞘形成低下、严重智力障碍及婴儿期发病，多数患儿3岁前死亡。既往仅有个别家系报道成年期出现运动症状。由于BCAP31参与内质网(endoplasmic reticulum, ER)蛋白转运及凋亡调控，且已有动物模型提示其影响神经元存活，但BCAP31变异是否可致成年起病的神经退行性疾病如帕金森病(Parkinson Disease, PD)尚未见报道。本研究通过一个具有先天性耳聋合并成年起病患者家系的遗传学分析，探讨BCAP31在早发性PD及小脑性共济失调(cerebellar ataxia)中的作用，以扩展BCAP31相关疾病表型谱。

二、主要关键技术方法概述

研究人员收集一个含2例患病男性（先证者及其舅舅）及4名家系健康成员的血标本进行全外显子测序(whole-exome sequencing, WES)，平均测序深度＞70×，对X染色体稀有非同义变异按共分离(co-segregation)标准过滤。另选取234例日本男性早发性PD(EOPD, 发病年龄＜50岁)或疑似常染色体隐性家族性PD、且已排除已知PD相关基因(SNCA, PARK2, PINK1, DJ-1/PARK7, LRRK2等23个基因)致病变异者组成验证队列，采用针对BCAP31假基因(BCAP31P1/P2)特异性引物进行Sanger测序验证。所有变异经ANNOVAR注释、gnomAD及日本人基因组数据库(60KJPN/jMorp)比对、CADD(Combined Annotation Dependent Depletion)评分及ClinVar致病性预测。临床部分对先证者行多巴胺转运体(dopamine transporter, DAT) SPECT、N-异丙基-¹²³I-碘苯丙胺(¹²³I-IMP)脑灌注SPECT及¹²³I-间碘苄胍(¹²³I-MIBG)心肌闪烁显像评估。

三、研究结果

Identification of a Novel BCAP31 Variant in a Patient With Deafness and Early-Onset PD（伴耳聋及早发性PD患者中鉴定BCAP31新发变异）

WES对6名家庭成员共筛选出2个X染色体共有半合子变异：PASD1 c.866G>A(p.Gly289Asp, CADD=0.001, 预测良性)及BCAP31 c.302G>A(p.Arg101Lys, CADD=26.9, 未收录于公共数据库，母亲为杂合携带者)。验证队列中未发现此c.302G>A变异，仅检出3个已知BCAP31多态且频率与日本普通人群无差异、预测为良性。由此确定BCAP31 p.Arg101Lys为该家系致病变异。

Clinical Findings of the Patients With a Novel BCAP31 Variant（携带新发BCAP31变异患者的临床表现）

先证者(IV-1)：男性，先天性耳聋，无婴幼儿期发育迟缓或智力障碍，28岁出现右上肢震颤及步态异常，32岁起用左旋多巴(levodopa)有效但出现明显剂末现象(wearing-off)，后加用多巴胺能激动剂及司来吉兰(selegiline)因幻觉停用；渐出现凝视诱发性眼震及扫视性眼球运动减慢等小脑体征。Movement Disorder Society–Unified Parkinson's Disease Rating Scale(MDS-UPDRS)第三部分评分为88分，"开"期降至44分(改善50%)。40岁"关"期达Hoehn-Yahr V级，接受苍白球内侧部(globus pallidus internus, GPi)深部脑刺激术(deep brain stimulation, DBS)后关期时间及异动症短暂改善但渐复发。48岁时"开"期Hoehn-Yahr IV级、"关"期V级，伴冲动控制障碍(性欲亢进)及视幻觉。头颅MRI未见白质高信号，仅轻度脑萎缩；¹²³I-IMP SPECT示左侧额叶、枕叶及小脑血流减低；DAT SPECT示纹状体多巴胺转运体摄取减少；¹²³I-MIBG心肌闪烁显像心脏/纵隔比值正常。先证者母亲(III-2)为携带者，无症状。

舅舅(III-3)：男性，先天性耳聋，无早发发育迟滞，40余岁出现小脑性共济调，59岁需辅助行走，有凝视诱发性眼震、慢扫视、腕部肌张力增高及轻度运动迟缓但无明确帕金森综合征表现。

四、讨论与结论翻译

本研究在一个家系两名男性患者中发现BCAP31新发半合子错义变异c.302G>A(p.Arg101Lys)，均伴先天性耳聋，先证者于20余岁出现早发性PD并进展出现小脑体征及DAT摄取下降，而舅舅以小脑性共济失调为主。既往BCAP31相关疾病为婴儿致死性DDCH综合征（完全功能缺失），本例无早发智力或运动发育迟滞，先证者直至近30岁才出现锥体外系症状，提示p.Arg101Lys可能为低活性(hypomorphic)等位基因，导致部分功能缺失，从而呈现较温和的成年起病表型。影像学显示小脑灌注减低但心肌交感神经支配保留(¹²³I-MIBG正常)，不同于典型散发PD，提示BCAP31功能障碍可选择性累及黑质-纹状体及小脑通路。验证队列未检出该变异及其他富集性致病变异，提示BCAP31相关帕金森综合征极为罕见。

作者结论翻译：本报告通过鉴定与成年起病患者早发性帕金森综合征及小脑功能障碍相关的新发BCAP31变异，扩展了BCAP31相关疾病谱。与既往DDCH综合征不同，本研究发现患者表现为相对温和的成年起病症状。结果表明BCAP31变异可能是不典型PD的潜在病因，强调对伴有先天性耳聋及小脑受累等不典型特征的男性早发性帕金森综合征患者进行X连锁基因评估的重要性；男性早发性PD伴先天性耳聋应考虑BCAP31为候选基因，女性携带者虽无症状亦需遗传咨询。