《Journal of the American Heart Association》：Predictors and Consequences of Serious Adverse Events in Patients Treated With Thrombolysis: A Prespecified Secondary Analysis of the AcT Trial
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随着替奈普酶（tenecteplase）应用的日益增多，了解其与阿替普酶（alteplase）相比的安全性具有重要意义。本研究旨在确定接受阿替普酶与替奈普酶治疗的急性缺血性卒中患者中严重不良事件（serious adverse events, SAEs）的发生
随着替奈普酶（tenecteplase）应用的日益增多，了解其与阿替普酶（alteplase）相比的安全性具有重要意义。本研究旨在确定接受阿替普酶与替奈普酶治疗的急性缺血性卒中患者中严重不良事件（serious adverse events, SAEs）的发生率、预测因素及其对功能预后的影响。该研究为AcT（Alteplase Compared to Tenecteplase）试验的预设二次分析，AcT试验是一项Ⅲ期多中心随机对照试验，于2019年至2022年间将1577例发病4.5小时内的缺血性卒中患者随机分配至替奈普酶组与阿替普酶组。SAEs于治疗后24小时内记录，并采用《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities）按器官系统进行分类。研究采用混合效应logistic回归分析SAEs的预测因素及其对90天改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分的预后影响。结果显示，在1577例入组患者中，219例（13.9%）发生SAEs。与无SAEs的患者相比，发生SAEs的患者美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分更高（中位数11分 vs. 9分；P=0.002），血管内治疗率更高（50.2% vs. 29.2%；P<0.001）。神经系统疾病是最常见的SAE（58.2%粽），包括卒中加重（26.7%）和颅内出血（25%）。两种溶栓药物的SAE分布无显著差异。发生SAEs的患者90天mRS评分更高（中位数4分 vs. 2分；比值比[odds ratio, OR] 3.93 [95%置信区间 2.78–5.56]）。SAEs的独立预测因素包括基线NIHSS评分（每标准差增加：OR 1.2 [95%置信区间 1.0–1.5]）、大血管闭塞（large-vessel occlusion, LVO）（OR 1.6 [95%置信区间 1.1–2.5]）、Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score, ASPECTS）（每增加1分：OR 0.9 [95%置信区间 0.8–1.0]）以及脑萎缩（global cerebral atrophy, GCA）（每增加1分：OR 1.5 [95%置信区间 1.1–1.9]）。研究结论表明，两种溶栓药物SAEs的发生率和类型无差异，支持替奈普酶的安全性。
本研究背景源于急性缺血性卒中静脉溶栓治疗领域的重要临床需求。自1996年美国食品药品监督管理局批准阿替普酶以来，静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）一直是发病3小时内急性缺血性卒中的标准治疗方案。2000年，第二代溶栓药物替奈普酶获批用于心肌梗死治疗，其相比阿替普酶具有半衰期更长、纤维蛋白特异性更高、可单次推注给药等优势。AcT试验是一项Ⅲ期随机对照试验，证实发病4.5小时内急性缺血性卒中患者使用替奈普酶（0.25 mg/kg）不劣于阿替普酶（0.9 mg/kg），该结果随后被TRACE-2和ATTEST-2试验所验证。尽管静脉溶栓有效，但其并发症风险尤其出血性事件可能影响患者预后。严重不良事件的国际协调理事会定义为：在任何剂量下导致死亡、危及生命、需住院或延长住院时间、导致持续或显著残疾、或导致先天性异常或出生缺陷的任何不良医疗事件。目前关于替奈普酶与阿替普酶在急性缺血性卒中中SAEs的详细比较证据有限。AcT试验此前分析了治疗后24小时的特定SAEs，包括症状性颅内出血、需输血的颅外出血、口咽血管性水肿及其他符合SAE定义的事件。鉴于此，研究人员开展了这项预设二次分析，主要目标是评估SAEs与功能预后的关联，同时总结比较两种溶栓药物的SAEs发生情况、按器官系统分类比较SAEs、评估SAEs的预期性和相关性，并识别特定SAEs发生的预测因素。
研究纳入AcT试验中1577例患者，样本来源于2019年12月至2022年1月期间加拿大22家初级和综合卒中中心的急性缺血性卒中患者。研究人员采用的主要关键技术方法包括：首先，试验数据与QuiCR（Quality Improvement and Clinical Research） registry或OPTIMIZE（Optimizing Patient Treatment in Major Ischemic Stroke With Endovascular Thrombectomy） registry相链接以获取工作流程指标和NIHSS评分，同时链接加拿大健康信息研究所数据获取合并症和住院手术信息；其次，影像学数据由对治疗分配和结局盲法的经验丰富的评估者在中央影像核心实验室收集；第三，SAEs采用《监管活动医学词典》术语由盲法人员进行编码，并经独立安全委员会每月审查，同时对 registry 报告的不良事件与站点病历进行交叉核对，对影像学核心实验室识别的实质血肿1型或2型病例进行专门查询以确认是否符合症状性颅内出血定义；第四，统计分析采用混合效应logistic回归评估SAEs对功能预后的影响及SAEs的预测因素，模型调整年龄、性别、NIHSS评分、药物类型、SAEs存在与否、影像学特征（LVO存在与否、ASPECTS评分、GCA评分、微出血存在与否、白质高信号）和合并症（高血压、心房颤动、糖尿病、血脂异常），以入组中心为随机效应，连续变量经Z-score标准化处理，采用500次模拟的bootstrap法估计OR及其置信区间。
研究结果部分，研究人员首先报告了总体研究人群特征。在1577例入组患者中，219例（13.4%）报告SAEs，共记录256次SAE事件。与无SAEs患者相比，有SAEs患者的脑微出血患病率更高（8.9% vs. 4.4%；P=0.010），NIHSS评分更差（中位数11分 vs. 9分；P=0.002），LVO比例更高（36.4% vs. 23.1%；P<0.001），接受血管内治疗的比例更高（50.2% vs. 29.2%；P<0.001）。这些数据表明SAEs患者基线病情更为严重。
在SAEs对功能预后的影响方面，无论未调整还是调整模型中，发生SAEs的患者预后均显著差于无SAEs患者。优效结局（mRS 0–1分）率在SAEs组为9.1%，无SAEs组为18.8%，调整后OR（adjusted OR, aOR）为0.26（95%置信区间 0.15–0.45）。功能独立（mRS 0–2分）比例在SAEs组为16.4%，无SAEs组为29.0%（aOR 0.20 [95%置信区间 0.12–0.33]）。mRS序数分析确认SAEs与更差残疾程度显著相关（aOR 4.43 [95%置信区间 3.05–6.43]）。死亡率（mRS 6分）在SAEs组为26.5%，无SAEs组为7.0%（aOR 6.44 [95%置信区间 3.89–10.68]）。恢复至卒中前功能状态的比例在SAEs组更低（5.9% vs. 13.4%；aOR 0.31 [95%置信区间 0.16–0.61]）。
在SAEs预测因素方面，单变量logistic回归分析显示，LVO存在（OR 1.6 [95%置信区间 1.1–2.3]；P=0.014）、较高NIHSS评分（每标准差增加：OR 1.2 [95%置信区间 1.0–1.5]；P=0.044）、较低ASPECTS评分（每增加1分：OR 0.9 [95%置信区间 0.8–1.0]；P=0.015）和更严重GCA（每增加1分：OR 1.5 [95%置信区间 1.1–1.9]；P=0.004）与SAEs风险升高显著相关。多变量混合效应logistic回归显示，仅更严重GCA与SAEs发生显著相关（aOR 1.4 [95% 置信区间 1.0–2.0]；P=0.031），而年龄、性别、合并症、溶栓药物类型及其他影像学标志物（脑微出血和白质高信号负荷）与SAEs风险无显著关联。在排除脑衰弱变量的敏感性分析中，结果相似。在无磁共振成像数据的患者亚组敏感性分析中，替奈普酶与SAEs发生显著相关（aOR 1.5 [95%置信区间 1.0–2.5]；P=0.037），但研究人员指出该结果为亚组分析，需谨慎解读。
在SAE层面的分析中，神经系统疾病是最常见的SAE类别（占所有SAEs的58.2%），其次为血管疾病（12.5%）和心脏疾病（8.2%）。按器官系统分类或单个SAE分析，两种溶栓药物间SAE频率均无显著差异。出血事件共报告87例SAEs，其中12例需输血，最常见的需输血出血事件为颅内出血（n=57），其次为鼻出血（n=6）和腹股沟血肿（n=6）。
讨论部分，研究人员总结了研究的主要发现、与既往文献的比较、临床意义及研究局限性。研究人员指出，本研究SAEs发生率与既往急性缺血性卒中溶栓试验报告相似。除TRACE-2外，多数试验仅提供少数SAEs数据。TRACE-2报道的SAEs发生率（替奈普酶16.3%、阿替普酶15.2%）与本研究（替奈普酶14.6%、阿替普酶13.1%）相近，且同样发现神经系统疾病为最常见SAE类别。ECASS-3、EXTEND-IA TNK、TRACE-2和ATTEST-2等均报道症状性颅内出血发生率在1%至2.4%之间，血管性水肿发生率在0%至1%之间，且未发现两种溶栓药物间SAEs率有显著差异，与本研究结果一致。
研究人员强调，本研究证实SAEs显著增加90天功能预后不良和死亡风险，这与WAKE-UP试验关于SAEs对mRS评分影响的二次分析结果相符。在预测因素方面，GCA被确定为SAEs的预测因素，这与此前AcT试验二次分析显示的脑衰弱影像学标志物与更差预后相关的结论一致。脑衰弱被认为反映慢性血管损伤和神经退行性病变的累积负担，可能降低结构和脑功能储备，从而增加对急性疾病或药物治疗不良反应的易感性，但具体机制有待未来研究阐明。
研究局限性方面，研究人员承认本研究未针对SAEs差异进行统计学效能设计，可能无法检测罕见事件的差异；尽管实施了多种保障措施，仍不能排除残余漏报或错误分类的可能。
研究结论部分，研究人员指出：随着替奈普酶在临床实践中日益广泛的应用，确立其相对于阿替普酶的安全性至关重要。在这项多中心Ⅲ期务实性试验中，任何SAEs的发生率和类型在两种溶栓药物间无差异，提示替奈普酶相比阿替普酶未增加额外系统性安全风险。相反，SAEs风险主要由基线临床和影像学特征驱动，包括卒中严重程度（NIHSS评分）、LVO、ASPECTS评分及GCA等脑衰弱标志物。新兴研究提示，对于轻中度卒中患者，溶栓后监测强度可能降低。本研究支持采取风险分层策略进行溶栓后管理，即严重卒中和高风险影像学特征患者应接受更密切的监测以识别系统性并发症，或降低重症监护病房收治阈值。此外，ACT-WHEN/ACT-GLOBAL平台（NCT06352632）正在进行的研究正在评估高风险患者是否可从降低溶栓剂量中获益，具体比较三分之二剂量与标准剂量替奈普酶对出血风险的影响。这些努力共同强调了个体化溶栓治疗的重要性，即根据患者风险特征调整剂量和监测策略。本论文发表于《Journal of the American Heart Association》。
