《American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics》：The EXPLAIN Study: Exploring Arthrogryposis Multiplex Congenita in Adults in Norway — A Description of Demographic, Medical, and Neurological Findings
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多发性先天性关节挛缩症（AMC）包含数百种具有不同遗传、病理生理和临床起源的疾病。总体EXPLAIN研究探索了AMC的潜在原因和影响，代表了迄今为止报道的最大的成人AMC临床队列。本部分EXPLAIN研究旨在描述挪威成人AMC的人口学、医学和神经学发现。因此，
多发性先天性关节挛缩症（AMC）包含数百种具有不同遗传、病理生理和临床起源的疾病。总体EXPLAIN研究探索了AMC的潜在原因和影响，代表了迄今为止报道的最大的成人AMC临床队列。本部分EXPLAIN研究旨在描述挪威成人AMC的人口学、医学和神经学发现。因此，研究人员获取了完整的社会、医学和手术史，临床检查包括表型描述、人体测量学、神经学和神经生理学测试以及血液分析。研究纳入了72名成人（44名女性），年龄18-80岁。57%报告了神经系统疾病或症状。63%观察到脊柱或躯干受累，36%观察到颅面畸形。中枢神经系统受累常表现为感觉性听力障碍（26%）和眼肌麻痹（18%）。外周特征包括轴性肌无力（53%）、反射消失（44%）和肌张力减退（40%）。61%的电生理学研究发现了神经源性改变，其中31%显示感觉运动神经病。75%需要医学随访。本研究强调了AMC在社会经济因素、医学合并症和临床表现方面的显著表型变异性。肌肉骨骼和神经系统变异的患病率强调了终身多学科护理的必要性。
论文解读：Exploring Arthrogryposis Multiplex Congenita in Adults in Norway
**研究背景与目的**
多发性先天性关节挛缩症（Arthrogryposis Multiplex Congenita, AMC）是一组以多关节挛缩为特征的异质性疾病，涵盖超过400种不同遗传、病理生理和临床起源的疾病。传统上，AMC被分为肌发育不全、远端关节挛缩症（DA）和综合征性AMC三大类。既往研究多集中于儿童和青少年，或主要关注骨科管理，对成人AMC的系统性数据极为匮乏，尤其是神经学受累的临床特征和长期转归尚不明确。现有文献提示神经系统受累常见，但中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）的详细描述严重不足。为填补这一空白，EXPLAIN研究作为目前报道的最大规模成人AMC临床队列，旨在通过多学科评估，描述挪威成人AMC的人口学、医学和神经学发现，揭示其表型变异性和临床异质性，为建立新的分类系统提供依据。
**研究方法**
该研究为横断面设计，从2023年6月至2025年3月进行。样本队列来源于挪威全国多个渠道：挪威罕见病中心Sunnaas单元的AMC注册库、奥斯陆大学医院（OUH）神经科和医学遗传科的临床转诊、患者协会及社交媒体招募。共纳入72名成人AMC患者（44名女性，年龄18-80岁）。主要技术方法包括：标准化的社会、医学和手术史采集；基于Bamshad等分类法进行的表型分类；人体测量（身高、臂展、体重指数BMI等）；详细的神经系统检查（颅神经、肌力、感觉、反射等）；神经电生理检查（神经传导速度NCV和肌电图EMG，60%参与者完成，后期仅限临床指征）；血液检测（肌酶、代谢指标等）；并根据需要行磁共振成像（MRI）和超声检查。
**研究结果**
**3.1 人口学数据**
研究纳入的72名成人中，女性占61%，平均年龄43.8岁。临床表型分布：肌发育不全37例（51%），DA 20例（28%），综合征性AMC 15例（21%）。52%与配偶同居，但综合征性AMC组未婚比例高（80%）。31%使用轮椅，25%需要个人助理。76%完成了10年义务教育后继续教育，60%拥有学士或更高学位，49%有全职工作或养老金，常见职业为社区和社会服务（29%）。教育水平与就业等级相关，但与表型无关。
**3.2 病史**
除一例外，所有参与者均有至少一种合并症，中位数为5种。综合征性AMC组合并症最高。最常见的先天性情况为髋关节发育不良（26%）、听力障碍（18%）和斜视（15%）。最常见的后天疾病为神经病/神经根病（32%）、骨关节炎（29%）和胃食管反流病（25%）。57%报告神经系统疾病或症状，其中神经病（中枢、脊髓、外周病因）最常见。骨科手术负担重，踝关节和足部手术最多（47%和40%），首次关节置换平均年龄41.8岁。肺部受累与表型显著相关，综合征性AMC组限制性肺病患病率最高（40%）。25%有精神疾病（焦虑/抑郁为主），在综合征性AMC组显著更高。42%报告年龄相关症状加重，肌肉无力和呼吸功能障碍在综合征性AMC组更显著。58%常规使用处方药，其中镇痛药最常用（50%），包括神经病理性疼痛药物（71%）。
**3.3 临床发现**
人体测量：女性平均身高153.9 cm，男性168.9 cm，46%身材矮小。平均BMI 26.8 kg/m
2（超重范围），25%肥胖（BMI≥30 kg/m
2），女性BMI高于男性，肌发育不全组女性BMI最高，综合征性AMC组男性BMI最高。肌肉骨骼方面：88%有四肢挛缩，中位受累区域数在肌发育不全为10，DA为8，综合征性AMC为9。DA组均有一定程度近端受累。63%有脊柱或躯干受累，综合征性AMC组脊柱畸形更复杂。36%有颅面畸形，在综合征性AMC组显著更多（68%）。
**3.4 神经学和神经生理学发现**
中枢神经系统：CNS受累主要表现为感觉性听力障碍（26%）和眼肌麻痹（18%）。综合征性AMC组与轻度认知/智力障碍显著相关（p<0.001）。颅神经异常在综合征性AMC组显著更频繁（73%），尤以动眼神经（40%）和面神经（33%）功能障碍为著。眼肌麻痹和上睑下垂在综合征性AMC组显著更高。痉挛和查体罕见。外周和神经肌肉系统：最常见外周特征为轴性肌无力（53%）、反射消失（44%）和全身性肌张力减退（40%）。73%有局限性肌肉发育不全。四肢肌无力与表型显著相关（p=0.01），肌发育不全和综合征性AMC倾向于全身性或仅下肢无力，DA组肌力多正常。触觉减退和痛觉减退在综合征性AMC组显著更多。反射模式多样，仅10%反射完全正常。神经电生理检查（60%参与者完成）：60%显示神经源性改变，31%有明确感觉和/或运动神经病。神经源性发现与表型显著相关（p=0.002），综合征性AMC组占感觉运动神经病最大比例，肌发育不全结果混合，DA组神经病罕见。一例明确肌病。MRI补充检查发现3例失神经肌肉萎缩和脂肪浸润。
**3.5 临床随访**
75%参与者需要额外医疗随访，平均每人2.2项医疗需求，包括37次转诊、32项处方、24项行政任务和20项额外血液检查。33%新诊断为需药物治疗的疾病（以维生素D缺乏最常见）。
**讨论与结论**
讨论指出，本研究挑战了AMC仅是一种静态骨科疾病的传统观点。神经肌肉受累在成人AMC中普遍且具有临床意义，轴性肌无力在过半参与者中观察到，甚至在DA组中也很突出，提示可能存在被低估的肌病成分。疼痛是普遍负担，尤其是神经病理性疼痛和早发性骨关节炎，导致功能受限和职业困难。社会适应方面，尽管合并症和残疾率高，但教育水平较高，就业集中在非体力领域，显示了患者的适应能力。研究强调肌肉骨骼和神经系统表现在AMC中比以往描述的更广泛和多样，建议将AMC视为一个表型连续谱而非分明的亚型。结论部分翻译：研究结果挑战了AMC是一种静态且主要涉及骨科疾病的观念。本队列中观察到的变异很可能反映了AMC潜在的遗传和病因异质性。在成年期，AMC表现为多系统受累、广泛的肌肉骨骼特征和显著的神经肌肉表现。未来需要结合临床特征与分子诊断的基因型-表型研究，以识别具有不同成人临床表现的病因学亚组，并支持开发更精确的AMC分类系统。鉴于AMC的多样性，规律的物理治疗和多学科管理对于随年龄增长保持肌力和生活独立性尤为重要。成人临床护理还应特别注意识别和处理神经病理性疼痛、神经卡压和早发性骨关节炎。基于观察，电生理检查最好仅用于临床怀疑神经肌肉疾病者。本研究显示中枢和周围神经系统受累普遍且临床相关，但结论基于横断面设计，需纵向研究明确长期结局和疾病进展模式。进一步定性研究有助于阐明患者全生命周期的功能和心理社会适应。
