《VIEW》：Recent progress on the development of hydrogel-based microneedles for transdermal drug delivery
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水凝胶基微针（HMNs）已成为经皮给药（TDD）的优异平台。其不仅可实现微创、无痛给药，还具有卓越的生物相容性，并能够实现治疗药物的持续与可控释放。近年来的研究进展使智能水凝胶基微针得以构建，这类系统可对温度、pH、光及机械应力等刺激作出响应，从而显著提高经皮
水凝胶基微针（HMNs）已成为经皮给药（TDD）的优异平台。其不仅可实现微创、无痛给药，还具有卓越的生物相容性，并能够实现治疗药物的持续与可控释放。近年来的研究进展使智能水凝胶基微针得以构建，这类系统可对温度、pH、光及机械应力等刺激作出响应，从而显著提高经皮递送系统的效率。本文综述了HMNs的最新进展，重点讨论其设计原理、生物材料选择、药物负载策略及刺激响应功能。文中强调了聚合物、纳米材料与生物活性分子的整合，以克服皮肤穿透屏障，并提升渗透性、机械强度与载药能力。本文还概述了水凝胶系统在个体化医疗中的潜力，并总结了其在多种治疗性药物递送中的最新应用。文中还讨论了HMNs在局部癌症治疗、激素持续递送、糖尿病与低血糖管理智能贴片、眼部治疗、心血管修复及增强疫苗接种策略中的应用。这些系统在复杂创面愈合方面亦展现出潜力，可提供抗菌、抗炎及组织再生获益。文章分析了药物扩散受限、皮肤刺激及临床转化规模化等挑战，并对水凝胶基经皮递送的未来发展方向提出展望，强调将材料科学、纳米技术与生物医学工程相结合的跨学科策略的重要性。因此，本文旨在为持续推进具有临床可行性且患者友好的经皮HMNs研究提供指导。
1 INTRODUCTION
本文首先界定了经皮给药（TDD）的研究背景，指出皮肤作为人体最大且最易接近的器官，具有重要的给药价值，但角质层作为最外层屏障，兼具高机械韧性与低通透性，尤其限制亲水性药物及大分子药物的穿透。因此，传统贴片、凝胶与乳膏通常仅适用于分子量低于500 Da、具有适宜分配系数的小分子亲脂性药物。为突破这一瓶颈，微针（MNs）被提出作为能够在无明显疼痛、无出血条件下穿透角质层的微尺度针状结构，可实现小分子、蛋白质、多肽、疫苗乃至遗传物质的可控递送。文中进一步回顾了微针平台的结构演进，将其归纳为实心微针、涂层微针、溶解型微针、空心微针和水凝胶微针五类，并指出不同类型在机械性能、生物相容性与递送精度之间存在权衡。相较于其他类型，水凝胶微针（HMNs）通过“穿刺-膨胀”（poke-and-swell）机制，在插入后吸收组织间液（ISF）并形成水化凝胶通路，从而实现药物的持续、可控扩散释放，体现出较高生物相容性、较大载药潜力及灵活释放特征，因此成为该综述的核心对象。
2 TRANSDERMAL DELIVERY MECHANISM
本节系统阐述了水凝胶形成微针（HFMNs）/HMNs的经皮递送机制。其基本过程包括：微针穿透角质层形成微通道；针体吸收组织间液并发生膨胀；交联水凝胶网络在皮内形成连续导通结构；药物随后经该水化网络扩散至活性表皮甚至更深层组织，从而发挥局部或全身治疗效应。该机制体现了HMNs区别于传统微针系统的核心优势，即利用三维（3D）多孔亲水网络在皮内原位建立可持续传质路径。
2.1 Minimally invasive penetration of the skin barrier
该小节重点讨论HMNs实现微创穿透的结构基础。文中指出，这类微针通常制备为阵列形式，长度多在50–900 μm之间，部分设计可超过2000 μm；针尖半径可达25 μm，尖端厚度约1–25 μm，底部宽度一般为50–250 μm。精确控制的几何尺寸使其能够穿透角质层并到达表皮或浅层真皮，同时避免损伤深层神经与血管，因此具备基本无痛的微创特征。研究还显示，所需插入力与微针几何形貌密切相关，一般处于0.1–3 N范围，这为后续结构优化与临床舒适性设计提供了依据。
2.2 Interaction with interstitial fluid and swelling
该部分强调了HMNs与组织间液（ISF）的相互作用及其膨胀行为。由于微针由具有交联结构的亲水性聚合物构成，其在保持三维网络稳定性的同时，具有优异的吸水与生物分子摄取能力。微针插入表皮后与ISF接触并迅速吸液膨胀，体积可显著增加，膨胀程度受交联密度等因素调控，文中提及其最高可达1217%。ISF不仅是诱导膨胀的重要介质，也使HMNs具备体液提取与生物分析潜能。因此，材料的力学性能与膨胀特性的协同优化，是兼顾穿刺效率与后续传质功能的关键。
2.3 Formation of hydrogel conduit
本小节阐明HMNs在皮内形成连续水凝胶通道的过程。微针吸收ISF后发生显著物理转变，但由于交联网络的存在，膨胀过程中仍可保持整体结构完整。形成并维持连续、无阻碍的水凝胶导管，是实现皮内高效传质的必要条件。该导管既保持了初始机械穿刺所形成的通道开放，又与载药基底或药物储库建立连接，从而有利于药物向真皮微循环及更深皮层输送。文中还指出，应用结束后HMNs可完整取出，这是该系统在安全性方面的重要优势。
2.4 Drug loading and controlled release for HFMNs
该小节围绕药物装载与控释机理展开。文中指出，HFMNs在保持药物生物活性的同时具备较高载药能力，而其释放过程主要受ISF吸收与水凝胶膨胀控制，与装载模式并不完全耦合。药物既可整合于膨胀网络内部，也可置于与微针基板相连的独立储库中，再通过膨胀后的聚合物网络扩散进入周围皮肤组织。文中介绍了SmartReservoirs（SRs）等新型纤维素储库设计，并指出不同储库基质会显著影响亲水性药物如阿米替林盐酸盐的装载与释放性能。总体而言，交联密度、水吸收能力、凝胶厚度以及微孔连通性等因素共同调节扩散速率与释放动力学，而水凝胶基质本身可充当控速膜。该节同时强调，HMNs移除后通常不会残留聚合物碎片，有利于提高生物安全性。
3 BIOMATERIALS FOR MICRONEEDLES
本节综述了微针常用生物材料及其性能特征，指出材料选择需综合考虑生物相容性、机械性能、刺激响应性、加工工艺适配性以及药物稳定性。文中依次讨论了硅、金属、聚合物、玻璃、陶瓷、杂化材料、智能材料、生物材料和纳米材料。总体来看，硅材料具备微加工精度高等优点，但脆性大、成本高且存在断裂残留风险；金属微针具有优异机械强度、耐久性和可重复使用潜力，但存在过敏风险、缺乏可降解性且部分加工过程复杂；聚合物因其可调控性、生物相容性、可降解性和成本优势，已成为最具发展潜力的材料类别之一，尤其适用于溶解型与水凝胶形成型微针。文中重点指出，水凝胶材料应兼具非免疫原性、足够机械强度、良好渗透性及对大分子药物的温和包载能力，常见材料包括海藻酸盐、甲基丙烯酰化透明质酸（MeHA）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）、交联聚<2-羟乙基甲基丙烯酸酯>（pHEMA）等。除此之外，纳米材料与导电聚合物的引入还可赋予微针更高的载药量、刺激响应能力、机械增强效果以及传感功能，推动微针向智能化与集成化方向发展。
4 MICRONEEDLES PERFORMANCES
本节从穿刺能力、力学性能、释药特征、膨胀与ISF提取能力以及皮肤黏附性等方面总结HMNs的性能评价。文章指出，穿透表皮是微针发挥功能的前提，常通过Parafilm
?模型或离体猪皮等模型评估。多项研究表明，优化结构后的HFMNs可在较低作用力下实现较高穿透率，且单针机械强度高于皮肤穿刺阈值。力学方面，聚合物浓度、种类及交联密度是决定结构完整性与耐压性能的关键因素；如GelMA/PEGDA、PMVE/MA-PEG、DexMA及SerMA等体系均表现出满足穿刺需求的压缩强度或安全系数。释药方面，交联剂浓度升高通常会形成更致密网络，降低膨胀程度并延长药物半衰期，从而实现更持久释放；不同药物因分子尺寸与水溶性差异，其释放动力学亦明显不同。刺激响应性方面，HMNs已实现对光、pH、酶及电刺激的敏感释放，如近红外（NIR）触发胰岛素释放、透明质酸酶（HAase）促进肿瘤部位药物释放、电刺激增强吲哚美辛递送等。膨胀性能方面，不同配方可在数分钟内实现数百百分比的质量增长，显著影响ISF提取和释放速率；而高交联密度虽增强力学性能，却常降低膨胀比。黏附性方面，微针膨胀后与皮肤接触面积增加，有利于延长贴附时间并维持通道开放，从而支持持续给药或体液采样。
5 TRANSDERMAL DELIVERY APPLICATIONS
本节系统总结了HMNs在内源性微环境响应与外源刺激响应递送中的应用。针对内源性因素，文章重点讨论了pH响应、温度响应、葡萄糖响应和活性氧（ROS）响应系统。pH响应微针多利用Eudragit S100、NaHCO
3等组分，在感染创面或肿瘤微环境下实现选择性释药；温度响应系统常以聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）为核心，通过低临界溶液温度（LCST）诱导体积相变，调节药物释放速率；葡萄糖响应HMNs则围绕苯硼酸（PBA）、葡萄糖氧化酶（GOx）或凝集素体系构建，用于胰岛素或胰高血糖素的自调节递送；ROS响应体系则利用PBA等动态交联键在高氧化应激环境中加速分解，从而提升抗炎或抗痤疮药物释放。对于外源刺激，文章综述了光响应与电场响应系统。光响应HMNs通常结合黑磷（BP）或光敏共轭药物，在NIR照射下实现按需释药；电场响应系统则常通过石墨烯氧化物（GO）或导电聚合物增强导电性，在外加电刺激下提高带电药物释放。总体而言，本节体现了HMNs由被动扩散平台向智能、可编程给药系统的显著转变。
6 SPECIALIZED APPROACHES FOR MICRONEEDLES
本节聚焦HMNs在特定疾病场景中的应用。癌症治疗方面，HMNs可联合化疗、免疫治疗及光热治疗，通过纳米颗粒、pH敏感胶束或可降解载体实现局部高效递药，部分研究在黑色素瘤和乳腺癌模型中实现了超过80%的肿瘤抑制。激素递送方面，HMNs已用于胰岛素、促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）和甲状旁腺激素等的持续经皮释放，并表现出良好的储存稳定性和体内药效。糖尿病与低血糖管理方面，智能HMNs能够依据血糖变化调控胰岛素或锌-胰高血糖素（Z-GCN）释放，在动物实验中可预防低血糖并维持血糖稳定。眼部治疗方面，HMNs被用于贝伐珠单抗缓释以及诱导脉络膜上腔形成，以改善后眼段递药效率，但文章也明确指出该方向仍缺乏充分的体内研究。心血管治疗方面，负载galunisertib或外泌体/miR-29b的HMN贴片可用于心肌梗死后局部抗纤维化修复，并改善心功能；具自锁结构的贴片还显著增强了在跳动心脏表面的黏附稳定性。疫苗接种方面，HMNs已被用于递送腺病毒、MVA、MERS-S1、SARS-CoV-2 S1、流感疫苗及灭活脊灰疫苗，部分研究显示其诱导的抗体反应与传统肌内注射相当，甚至在某些免疫指标上更优。创面愈合方面，HMNs可负载芦荟、小檗碱、槲皮素、氢化可的松及葡萄糖响应性胰岛素系统，兼具抗菌、抗炎、促胶原沉积与组织再生作用，对复杂创面及烧伤创面管理具有潜力。
7 MATHEMATICAL MODELING OF MICRONEEDLE SYSTEMS
本节指出，数学建模已成为理解和预测微针递药系统性能的重要工具。现有模型覆盖有限元（finite element）力学模拟、基于Navier–Stokes方程、Darcy定律和Fick扩散的流体与质量传递模型，以及整合皮肤分层结构和体内药代动力学的多物理场框架。机械建模可用于分析插入/拔出力与微针长度、底径、尖端尺寸、阵列密度之间的关系，并据此识别兼顾结构完整性与舒适性的设计空间。传质与药代模型则揭示了管腔直径、针数及入口压力对药物渗透性和持续治疗效果的影响。针对聚合物微针，还发展了描述吸液膨胀、链缠结解离与侵蚀过程的模型，用于解释药物早期快速扩散与针体形貌变化。更复杂的模型还将皮肤黏弹性、组织药物受体结合以及非Fick扩散行为纳入考虑，提示机械行为与生化作用的耦合对于准确预测HMNs递送结果至关重要。该节总体说明，建模可为微针结构优化、药物筛选与系统级性能预测提供成本较低且具有指导性的理论工具。
8 CONCLUSION
结论部分认为，HMNs已发展为经皮给药领域中兼具临床前景与工程可塑性的技术平台。其融合了微针的微创性与水凝胶材料的可膨胀性、生物相容性及刺激响应性，使药物装载、释放动力学调控和个体化治疗成为可能。文章总结了HMNs在设计、材料构建、功能聚合物与纳米组分引入方面的最新进展，并指出这些策略有助于改善穿透能力、增强治疗效果并克服传统系统的不足。与此同时，文中也审慎指出若干尚待解决的问题，包括机械强度不足、长期稳定性、规模化生产、皮肤刺激风险及监管转化问题。未来研究方向应进一步聚焦于HMNs结构优化、闭环生物传感整合、按需释药系统开发、人工智能（AI）辅助设计以及更充分的体内验证和临床试验推进，从而促进HMNs由实验室技术向广泛临床应用工具转化。
