综述：深度学习辅助的纳米酶设计用于免疫调节

《Journal of Intelligent Medicine》：Deep learning-assisted design of nanozyme for immune regulation

　　

炎症性肠病（IBD）是一种全球发病率和疾病负担不断上升的多因素疾病，其特征为慢性复发性胃肠道炎症。其发病机制涉及免疫失调、活性氧（ROS）爆发和肠道菌群失衡。肠道免疫失调驱动IBD进展，因此精确的免疫调节对于控制炎症和改善长期预后至关重要。尽管皮质类固醇和生物制剂等临床治疗取得了进展，但由于靶向性有限和副作用，持久缓解仍然困难。纳米酶因其结构稳定性、可调的催化性能以及调节氧化应激和炎症的能力，已成为IBD有前景的治疗策略。深度学习（DL）辅助的纳米酶工程有助于精确匹配催化活性和环境响应性与IBD复杂且动态的炎症微环境，从而增强免疫调节和治疗效果。在本综述中，研究人员总结了基于纳米酶的IBD治疗策略的最新进展，重点介绍了DL辅助设计和功能优化。研究人员讨论了纳米酶治疗的当前挑战和未来前景，包括生物安全性评估和临床转化朝向IBD的精准管理。

**1 INTRODUCTION**

炎症性肠病（IBD），主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种慢性复发性炎症性疾病，以持续性肠道炎症、上皮屏障破坏和免疫失调为特征，已成为全球健康负担。当前临床治疗方法包括氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂，但因缺乏靶向特异性和显著不良反应而受限，仅少数患者实现持久缓解。纳米酶凭借类酶催化活性和可调物理化学性质，可通过合理设计清除过量活性氧（ROS）、调节免疫应答、恢复上皮屏障完整性和重调肠道菌群。深度学习（DL）辅助纳米酶设计能预测性优化催化功能，实现精确免疫调节和肠道稳态恢复。本综述概述了基于纳米酶的IBD治疗策略的最新进展，讨论DL辅助纳米酶在氧化应激调节、免疫调节、肠道屏障恢复和菌群稳态中的功能作用，并强调新兴诊疗一体化纳米酶系统，最后探讨当前挑战和临床转化前景。

**2 PATHOLOGICAL FEATURES OF IBD**

**2.1 Oxidative stress**

氧化应激是IBD肠黏膜损伤的关键起始因素。在IBD中，慢性炎症和微生物刺激破坏氧化还原稳态，激活的中性粒细胞和巨噬细胞通过呼吸爆发产生大量ROS，如超氧阴离子（O₂^•-）、过氧化氢（H₂O₂）和羟基自由基（•OH）。同时抗氧化防御系统受损，包括超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性降低，导致ROS清除不足。过量ROS直接损伤肠上皮细胞脂质、蛋白质和DNA，通过下调occludin和claudin蛋白破坏上皮紧密连接完整性，增加黏膜屏障通透性，并激活NF-κB等炎症信号通路，形成恶性循环，加剧肠道炎症。

**2.2 Immune dysregulation**

IBD的核心致病机制之一是先天性和适应性免疫的协调异常激活。在先天免疫层面，肠上皮细胞、树突状细胞和巨噬细胞对肠道菌群来源的微生物相关分子模式异常识别，触发促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）过量产生，同时抗炎介质如白细胞介素-10（IL-10）分泌减少。在适应性免疫层面，患者肠黏膜中辅助性T细胞1（Th1）和Th17（Th17）亚群过度激活，分泌促炎细胞因子如干扰素γ（IFN-γ）和白细胞介素17，而调节性T细胞（Treg）抑制功能受损，无法有效控制效应T细胞活性，导致免疫耐受破坏，驱动慢性复发性病程。

**2.3 Intestinal microbiota imbalance**

肠道菌群失调是IBD的重要触发和加重因素。IBD患者肠道菌群α多样性和β多样性显著降低，有益共生菌如双歧杆菌和产丁酸盐菌属（如粪杆菌属）减少，而潜在致病菌如黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）和变形菌门成员富集。这些变化导致短链脂肪酸（SCFA）产量下降，损害上皮代谢和屏障完整性，而有害微生物代谢产物如内毒素和吲哚进一步激活肠道免疫细胞，放大炎症反应。氧化应激、免疫失调和菌群失调在IBD发病中相互作用，形成自我放大的级联反应，支持具有抗氧化、免疫调节、屏障保护和菌群调控多重作用的纳米酶平台。

**3 NANOZYME-BASED THERAPEUTIC STRATEGIES FOR IBD**

**3.1 Metal-based nanozymes for redox and immune regulation in IBD**

金属基纳米酶因高催化效率和免疫调节能力而被广泛研究。例如，Pt@PCN222-Mn级联纳米酶整合SOD样和CAT样活性，通过两步ROS清除实现协同治疗，在UC和CD模型中显著减轻结肠炎症。磷脂包覆的Mn₃O₄纳米酶（约10 nm）在极低剂量下（0.1 mg·kg^-1）疗效优于氨基水杨酸。2025年，RuCo双金属超薄纳米片利用Ru与Co之间电负性差异驱动电子重新分布，其(011)晶面主要介导H₂O₂分解，(002)晶面协同实现O₂^•-清除，在模拟胃液中保持结构完整性。原子精确的Ag₉簇基纳米酶通过自级联SOD/CAT活性实现高效ROS清除，表面负电荷促进在炎症部位富集，在IBD小鼠模型中疗效优于Ag纳米颗粒。这些研究展示了金属基纳米酶从单一金属氧化物向多金属、MOF集成和原子精确簇系统的演变，未来需优化口服递送和长期金属离子安全性。

**3.2 Non-metallic nanozymes for IBD treatment**

非金属纳米酶避免了重金属泄漏风险。黑色素纳米酶（MeNPs）以多巴胺盐酸盐为前体制备，直径约120 nm，表面带负电荷，具有显著多ROS清除能力，SOD样活性超过70 U·mg^-1，经模拟消化液处理后仍保留97.2%活性。口服给药后MeNPs通过静电相互作用天然靶向IBD病变部位，在DSS诱导的IBD小鼠模型中，10 mg·kg^-1剂量显著降低疾病活动指数、体重减轻和结肠缩短，同时上调紧密连接蛋白ZO-1和occludin，重塑肠道菌群。碳点纳米酶方面，白术衍生的碳点（AM-CDs）在100 μg·mL^-1时清除约95% ABTS^•+、95% •OH和96% O₂^•-，SOD样活性达171.61 U·mg^-1，并能在线粒体和溶酶体中积累，直接清除线粒体ROS。谷胱甘肽和生物素制备的C-dots具有3472 U·mg^-1的超高SOD样活性，同时利用荧光特性实现体内成像，支持IBD诊断和治疗监测。非金属纳米酶提供无金属泄漏的ROS清除和良好胃肠稳定性，并具备成像或菌群调节功能。

**3.3 Multifunctionalized nanozyme platforms for precision modulation in IBD**

多功能化纳米酶通过整合酶活性与成像、靶向、药物递送等功能实现多效协同。中性粒细胞-巨噬细胞杂化膜包覆的PB纳米酶（NM-PB）通过仿生膜精准靶向炎症部位，有效清除•OH和•OOH，并将DCFH-DA阳性细胞比例从35.5%降至1.93%，同时抑制促炎细胞因子表达，调节巨噬细胞向抗炎M2表型极化。聚丙烯酸（PAA）包覆的MSN-CeNP系统（ICANs）通过负电荷靶向炎症上皮，在模拟胃肠液后仍保持约90% H₂O₂清除活性，并在DSS结肠炎模型中显著降低MPO水平和CD11b⁺炎症细胞浸润。基于微藻的递送系统如螺旋藻（SP）负载CS-SeNPs，利用螺旋结构增强肠道黏附和滞留，CAT样和SOD样活性在胃肠pH下稳定，将体重减轻从12.63%降至3.54%，结肠长度恢复至接近正常。诊疗一体化方面，BaSO₄@PDA@CeO₂/DSP（BPCD）核壳结构实现CT成像引导的治疗，Ce³⁺/Ce⁴⁺比率优化至0.73，增强催化活性，在DSS模型中抑制纤维化并恢复紧密连接蛋白。Mn掺杂Ag₂Te量子点（Tris/PEG-Mn@QDs）通过表面电荷反转实现胃酸性稳定和结肠靶向，NIR-IIb成像监测疾病进程和纳米酶滞留，实现早期可视化和治疗一体化。这些平台整合了静电吸引、CD44-HA结合、甘露糖介导、pH/ROS响应涂层、仿生膜和微藻介导等多种靶向机制，在炎症微环境中响应低pH、高ROS等因素，实现局部富集和持续调节。

**3.4 Engineered probiotic-based nanozymes for microbiota-immune regulation in IBD**

工程化益生菌基纳米酶将催化活性与微生物定植和宿主-微生物群相互作用相结合。Fe单原子纳米酶修饰的长双歧杆菌（BL@B-SA50）通过硼酸-顺二醇点击反应偶联，赋予益生菌强大的SOD样、CAT样和•OH清除活性，在氧化应激下将HT29细胞活力从20%恢复至约95%。该体系利用BL的天然定植能力增强肠道滞留，光声成像证实结肠信号强度显著高于游离纳米酶。在DSS诱导的UC和TNBS诱导的CD模型中，BL@B-SA50恢复结肠长度，降低IL-6、IFN-γ和MPO，升高IL-10，并在比格犬乙酸诱导UC模型中改善内镜溃疡和出血。此外，螺旋藻负载LP@AuCe微纳机器人（SP@LP@AuCe）结合AuCe核壳纳米酶、益生菌LP和微藻SP，实现多酶活性（>60% O₂^•-和~55% H₂O₂抑制），并在肠道中保留长达24小时。该体系促进巨噬细胞从M1向M2再极化（CD86降低46.1%，CD206升高25.17%），重塑肠道菌群并增加乙酸、丙酸、丁酸等SCFA水平。MnCe@LR/藻酸盐微球系统通过Mn掺杂增强SOD和CAT活性，并结合罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）包被实现炎症靶向，显著改善IBD症状、菌群平衡和免疫功能。整体而言，工程化益生菌基纳米酶不仅提供催化活性，还通过调节炎症微环境中的免疫应答实现综合治疗，未来需阐明催化与免疫调节之间的关联。

**3.5 DL-assisted design and optimization of nanozymes for IBD**

深度学习（DL）通过数据驱动发现、预测建模和智能优化重塑纳米酶开发。典型框架包括将IBD相关治疗约束转化为机器可读描述符，整合实验和计算数据构建组成-结构-活性数据集，利用监督式、图神经网络或主动学习模型预测催化活性、酸稳定性、表面电荷和靶向潜力，并通过虚拟筛选与实验验证形成闭环优化。例如，基于Materials Project数据库的146,323种无机材料，结合数据挖掘和密度泛函理论（DFT）筛选，从506种候选物中选出最优材料Ni₃S₄，其SOD样活性达437.1 U·mg^-1（1.80倍天然SOD），CAT样活性615.4 U·mg^-1（3.13倍天然CAT），在模拟胃液中仅下降21.1%和13.9%，并在RAW264.7细胞中实现95.58%的ROS清除率；在DSS模型中，4 mg·kg^-1剂量疗效优于50 mg·kg^-1 5-ASA，结肠长度从5.1 cm恢复至约7.5 cm。2025年，结合机器学习和高通量筛选，从4104种AB₂X₄晶格结构中选出SrDy₂O₄作为最佳纳米酶，其SOD样IC₅₀为39.31 μg·mL^-1，CAT样活性327.89 U·mg^-1，并利用Dy的K-edge能量实现CT成像（24 h结肠CT值423.7 HU），显著高于碘帕醇（约73 HU），具备诊疗一体化潜力。DL显著加速纳米酶开发，但受限于数据集稀疏、催化活性检测标准不统一、体外活性与体内免疫应答关联不足、肠道动态微环境建模不充分和模型可解释性差等问题，未来需建立标准化数据库和闭环主动学习。

**4 CHALLENGES AND FUTURE PERSPECTIVES OF NANOZYME-BASED STRATEGIES FOR IBD**

纳米酶在IBD治疗中取得显著进展，但仍面临关键挑战。当前许多纳米酶依赖单一或有限类酶活性，难以适应IBD高度异质和动态的病理微环境（pH时空变化、多种ROS、免疫失调和菌群改变）。未来需构建级联催化系统（如SOD/CAT/GPx/POD/NOX）以提高ROS清除效率。靶向效率和生物安全性是另一大挑战，金属基纳米酶的金属离子缓慢释放可能破坏细胞内氧化还原稳态，需建立更严格的长期安全性评估标准，尤其是向大型动物和灵长类扩展。开发智能响应型纳米酶（如ROS敏感连接子）可在炎症部位特异性激活催化活性。纳米酶治疗与诊断监测能力相结合，利用NIR-II荧光、CT等多模态成像提供疾病状态、纳米酶滞留和治疗反应的动态信息，结合DL辅助决策框架，可实现基于患者病理特征的适应性优化，推动纳米酶疗法从经验设计向智能化、个性化治疗范式演进。

**5 CONCLUSION**

纳米酶通过可调结构与类酶催化功能，在IBD中展现出强大潜力，能够实现氧化应激、炎症信号转导、肠道屏障完整性和菌群稳态的局部调节。DL的整合揭示了纳米酶结构、活性与功能之间的关联，促进了针对特定疾病特征的纳米酶开发。通过技术融合，纳米酶正从被动治疗剂演变为适应性诊疗平台，实现精确免疫调节。然而，临床转化仍面临优化催化性能、确保生物安全性和实现准确靶向的挑战。未来将在更接近IBD特征的大型动物模型中开展研究，随着材料科学、胃肠病学和数据科学的持续进步，DL辅助纳米酶有望在IBD个性化治疗中发挥关键作用。