荷斯坦奶牛血清生化变量与健康、繁殖力及生产性状的遗传相关分析

《Journal of Dairy Science》：Genetic correlation analyses of serum biochemical variables with health, fertility, and production traits in Holstein cows

　　

血清生化变量包括阳性急性期蛋白（acute phase proteins, APP）、代谢指标、蛋白组成及肝酶浓度，能够反映代谢、免疫系统及生产性能的紊乱。部分血清生化变量具有中等遗传力，因此可作为基因组选择（genomic selection）的潜在指示性状。本研究旨在估计血清生化变量与产后健康障碍、繁殖性能及生产性状之间的遗传相关。研究纳入18项血清生化变量、20项经济重要性状，并基于来自加拿大11个商业牧场的938头荷斯坦奶牛的80,709个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）标记进行分析。研究人员采用双变量混合线性模型（bi-variate mixed linear model）估计血液生化变量与经济重要性状之间的遗传相关。结果表明，血清生化变量与健康、繁殖及生产性状之间存在由弱到强的遗传相关。产后血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A, SAA-post）与健康障碍之间观察到0.49 ± 0.25（低钙血症）至0.73 ± 0.29（子宫炎）的遗传相关。繁殖性状中，首次人工授精后妊娠（pregnancy after first artificial insemination, PAI1）、泌乳150 d内妊娠（P150）和泌乳250 d内妊娠（P250）与SAA-post分别呈负向遗传相关，相关系数分别为?0.71 ± 0.36、?0.84 ± 0.40和?0.88 ± 0.66。产前C反应蛋白（C-reactive protein, CRP-pre）水平与泌乳25 d总产奶量（MY25，?0.46 ± 0.23）、泌乳高峰日产奶量（Peak，?0.72 ± 0.30）、泌乳90 d总产奶量（MY90，?0.63 ± 0.19）、平均产奶量（average milk production, AMP，?0.39 ± 0.19）、平均产蛋白量（average protein production, APP，?0.41 ± 0.18）及305 d总产奶量（?0.45 ± 0.25）均呈负向遗传相关。β-羟丁酸（beta-hydroxybutyrate acid, BHBA）与酮病呈显著正向遗传相关（1.00 ± 0.17），并与PAI1（?1.00 ± 0.57）和P250（?1.00 ± 0.89）呈负向相关。类似地，非酯化脂肪酸（nonesterified fatty acids, NEFA）与酮病呈正向遗传相关（1.00 ± 0.28），并与PAI1（?1.00 ± 0.71）和P150（?1.00 ± 0.57）呈负向遗传相关。白蛋白/球蛋白比值（albumin-to-globulin ratio, A:G）与子宫炎、脂肪肝和低钙血症呈负向遗传相关，与MY90和平均乳脂产量（average fat production, AFP）呈正向遗传相关。血清谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase, GLDH）与子宫炎呈负向遗传相关（?0.80 ± 0.45），与PAI1（0.62 ± 0.36）和AMP（0.45 ± 0.27）呈正向遗传相关。本研究表明，部分血清生化变量（如SAA-post、CRP-pre、A:G和GLDH）与经济重要性状之间存在有利的遗传相关。这为将选定的血清生化变量纳入选择指数，以改良奶牛健康、繁殖力和生产性状提供了机会。

该文发表于《Journal of Dairy Science》，聚焦于荷斯坦奶牛围产期血清生化指标与经济重要性状之间的遗传联系，核心目标是评估这些可测定的生物标志物能否作为健康、繁殖与生产改良中的指示性状。研究背景在于，荷斯坦牛长期因高产奶能力而被强化选择，但妊娠向泌乳过渡阶段会带来显著的代谢应激与免疫应激，使奶牛易发生子宫炎、低钙血症、酮病、乳房炎和脂肪肝等产后疾病。这些疾病不仅降低繁殖效率，也会损害泌乳表现和终生产出。现有健康与繁殖性状通常遗传力较低，直接选择效率有限，而多种血清生化变量既能反映炎症状态、能量平衡和肝脏功能，又已被证实具有一定遗传力，因此具备纳入基因组选择（genomic selection，基于全基因组标记进行育种值预测）的潜力。当前不足在于，这些血清指标与疾病、繁殖及生产性状之间的遗传相关尚缺乏系统量化，限制了其在精准育种中的应用。因此，研究人员开展本研究，以明确血清生化变量与经济重要性状是否共享有利或不利的遗传基础。

研究人员基于加拿大Alberta省11个商业牧场的荷斯坦奶牛群体，分析了18项血清生化变量与20项经济重要性状的遗传相关，得出结论：部分血清指标，尤其是产后血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A, SAA-post）、产前C反应蛋白（C-reactive protein, CRP-pre）、白蛋白/球蛋白比值（albumin-to-globulin ratio, A:G）和谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase, GLDH），与健康、繁殖和生产性状之间存在方向明确且具有育种价值的遗传相关。其中，较低的SAA-post和CRP-pre，以及较高的A:G和GLDH，与更低的产后疾病风险、更好的繁殖结局或更优的生产表现相关。该研究的重要意义在于，为低遗传力健康和繁殖性状提供了可替代或辅助的指示性状，也为将血清生化标志物纳入奶牛选择指数提供了理论基础。

在方法上，研究以1,096头混合胎次荷斯坦奶牛的表型记录为基础，血样采集覆盖产前14至2 d及产后2至14 d两个时间窗口；其中用于基因组分析的最终数据集包括938头奶牛和80,709个SNP，急性期蛋白相关分析则使用687头个体。研究人员测定急性期蛋白、代谢指标、蛋白组分和肝酶水平，收集产后60 d内健康障碍、泌乳期生产记录和繁殖记录，并通过基因分型、缺失填补（imputation）和质量控制构建基因组关系矩阵。统计上先用线性或Logistic模型校正固定效应与场效应，再以GCTA中的限制性极大似然法（restricted maximum likelihood, REML）估计遗传力，并用双变量混合线性动物模型估计各血清变量与目标性状间的遗传相关。

**Heritability estimation of economically important traits**
研究首先估计了目标经济性状的遗传力，结果显示，健康、繁殖与部分生产性状总体呈低至中等遗传力。产后健康障碍中，子宫炎、乳房炎、酮病、低钙血症和总体患病状态的遗传力分别为0.06 ± 0.05、0.09 ± 0.06、0.09 ± 0.05、0.13 ± 0.06和0.12 ± 0.06，说明疾病抗性受遗传影响有限，但并非完全不可选择。繁殖性状方面，PAI1、P150、P250和首次授精间隔（day to first artificial insemination, DAI1）同样表现为较低遗传力，其中P250最低，仅0.02 ± 0.05。生产性状的遗传力相对较高，尤其乳脂、乳蛋白等组分性状达到中等水平，表明这些传统生产性状仍然更易通过遗传选择获得响应。该部分结果为后续解释遗传相关提供了基础，也说明选择指示性状可能比直接选择健康和繁殖性状更具现实意义。

**Genetic correlation between serum protein levels and economically important traits**
围绕蛋白组成相关指标，研究显示总蛋白、白蛋白、球蛋白及A:G与健康和生产性状存在差异化遗传联系。总蛋白与Peak、MY90、AMP和AFP呈负向遗传相关，提示较低总蛋白水平对应更优的泌乳表现。白蛋白与子宫炎、酮病和低钙血症均呈负向遗传相关，说明较高白蛋白水平与更低疾病风险相关，这与白蛋白作为负性急性期蛋白（negative acute phase protein，炎症时下降的蛋白）这一生理属性一致。球蛋白则与若干生产性状呈中等负向遗传相关。最值得关注的是A:G：该指标与子宫炎、脂肪肝和低钙血症呈负向遗传相关，同时与MY90和AFP呈正向遗传相关。这意味着较高A:G可能同时指向更稳定的免疫状态和更优的产奶性能，是兼顾健康与生产的潜在优良指示性状。

**Genetic correlations of serum metabolic indicators and liver enzymes with economically important traits**
代谢指标方面，BHBA和NEFA与酮病均呈强正向遗传相关，且与繁殖成功率呈负向相关。BHBA与PAI1、P250显著负相关，NEFA与PAI1、P150显著负相关，表明围产期脂肪动员增强及负能量平衡（negative energy balance, NEB）相关表型，不仅增加代谢病风险，也会削弱后续受胎能力。NEFA还与产前体况评分（body condition score, BCS1）及乳脂率呈正向相关，提示其在体脂代谢与乳成分形成中可能具有复杂关联。胆固醇与总体患病状态呈负向遗传相关，但与P150亦呈负向相关，说明其与健康、能量状态和繁殖间的关系并非单一方向。肝酶中，天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）与脂肪肝和酮病呈正向遗传相关，但与乳房炎呈负向相关，方向不完全一致。相比之下，GLDH表现更具应用潜力：其与子宫炎呈负向遗传相关，与PAI1、AMP及乳脂率呈正向相关，提示较高GLDH水平可能对应更好的繁殖和生产表现，并伴随较低的子宫炎风险。

**Genetic correlation between serum acute phase proteins and economically important traits**
急性期蛋白结果构成全文最核心发现之一。SAA-post与子宫炎和低钙血症呈正向遗传相关，说明产后SAA升高与炎症性及代谢性产后疾病易感性相关。同时，SAA-post与PAI1、P150和P250均呈负向遗传相关，显示其升高与繁殖结局恶化相关。CRP-post与PAI1、MY90呈负向遗传相关，而CRP-pre则与MY25、Peak、MY90、AMP、APP及305 d总产奶量均呈负向遗传相关，说明产前炎症水平升高可能预示后续生产性能下降。结合结果看，较低的SAA-post和CRP-pre对应较优的健康、繁殖或产奶表现，因此这两项指标被研究人员视为最具前景的血清标志物。至于结合珠蛋白（haptoglobin, Hp），由于Hp-post与多数性状的模型未收敛，研究主要报告了Hp-pre与繁殖和生产性状的负向相关，但其证据强度在全文中弱于SAA与CRP。

**Suitability of serum biochemical variables for genetic selection**
研究进一步讨论这些血清生化变量作为遗传选择指示性状的适用性。理想指示性状应与目标性状具有较高遗传相关，且便于记录、遗传力相对更高或能更早测定。基于既往研究和本研究结果，SAA-post、CRP-pre、A:G和GLDH符合这一思路：它们可以在围产期通过血液样本获得，并与多个经济重要性状具有有利遗传联系。因此，利用这些指标开展间接选择，有望弥补健康和繁殖性状低遗传力带来的选择困难。研究同时明确指出局限性，包括样本量有限导致遗传相关标准误较高，临床型与亚临床型病例合并分析可能稀释特异效应，二元性状经预校正后作为连续变量纳入双变量模型也可能引入偏差，且部分相关系数达到1或?1边界，提示估计稳定性不足。这些限制意味着相关结论具有明确方向性，但未来仍需更大样本验证。

综合讨论部分可见，该研究并未停留于血清指标的疾病诊断价值，而是从遗传层面证明了部分血清生化变量与奶牛健康、繁殖和生产性状之间存在共享遗传基础。对于低遗传力且记录成本较高的疾病和繁殖性状而言，若能借助遗传相关更稳定、测定更便捷的血清标志物开展选择，将有助于提升育种效率，并在高产与健康之间实现更合理平衡。特别是SAA-post和CRP-pre代表炎症反应维度，A:G反映蛋白组成与免疫状态，GLDH代表肝功能与代谢适应，这些指标共同构成了围产期生理稳态的多维表型框架。研究意义在于提出了一条将血清生理指标嵌入奶牛选择指数的可行路径，为奶牛抗病性、繁殖效率和生产性能的协同改良提供了新证据。

结论部分可译为：血清生化变量与经济重要性状之间的遗传相关系数范围从弱到强不等。本研究鉴定出若干可作为新型性状并有望纳入荷斯坦奶牛基因组选择的血清生化变量，包括SAA-post、CRP-pre、A:G比值和GLDH。根据研究结果，急性期蛋白SAA-post和CRP-pre是最具前景的血清生化变量，因为联合选择较低水平的SAA-post和CRP-pre，可能降低奶牛产后疾病风险，并改善繁殖和生产性状。另两项具有潜在应用价值的血清生物标志物为GLDH和A:G，因为选择较高水平的GLDH和A:G，可能降低产后疾病风险，并提高荷斯坦奶牛的妊娠率和生产力。这为将选定的血清生化变量纳入选择指数、从而改良奶牛健康、繁殖力和生产性状提供了机会。