摘要
背景
血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是调节甘油三酯代谢的关键循环因子，也是一个具有前景的药理学靶点。通过研究具有遗传性功能丧失（LOF）变异体的个体，可以探讨ANGPTL3严重缺乏的生理后果，这些个体患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险较低。
方法
在3名ANGPTL3功能丧失纯合子（血浆中ANGPTL3检测不到）、4名杂合子（ANGPTL3水平为45.0 ± 7.4 ng/mL）和10名对照组（ANGPTL3水平为110.5 ± 27.6 ng/mL）中，研究了乳糜微粒、极低密度脂蛋白（VLDL1、VLDL2、中间密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）中的apoB48、apoB100及甘油三酯（TG）代谢情况。研究在餐后条件下进行，以全面了解TG的转运及含apoB的脂蛋白的动力学特性。
结果
ANGPTL3缺乏的受试者与对照组之间的乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）生成速率相似。功能丧失纯合子的显著异常表现为乳糜微粒和VLDL的脂解速度极快，其循环半衰期仅为几分钟而非几小时，并且VLDL向IDL和LDL的转化过程加速。功能丧失纯合子的LDL颗粒富含TG、胆固醇含量较低、代谢异质性较高，清除速度也比对照组或杂合子更快。功能丧失杂合子的乳糜微粒和VLDL脂解程度增加不明显，而IDL和LDL的动力学特征正常。
结论
ANGPTL3的完全缺失会加速富含甘油三酯的脂蛋白的脂解过程，促进代谢和成分异常的LDL的形成，并使其清除速度加快。这些发现为ANGPTL3缺乏的机制提供了见解，对ANGPTL3靶向疗法的研发和安全性评估具有直接意义。
图形摘要
利益冲突声明
Marcello Arca从Alfasigma、Amarin、Amgen、Amryt、Aegerion、Akcea/Ionis、Arrowhead、Daiichi Sankyo、Chiesi、Lilly、Novartis、Pfizer、Regeneron、Sanofi、SOBI和Ultragenix获得了研究资助和/或咨询费、演讲费。Elias Bj?rnson从Arrowhead Pharmaceuticals、Novartis和Ribocure获得了咨询费。Laura D’Erasmo从AuroraBiopharma、Amarin、Amgen、Amryt Pharmaceutical、Bayer、Chiesi、Daiichi-Sankyo、Novartis、Sandoz、SOBI和Ultragenyx获得了咨询费和资助。Niina Matikainen从Amgen、Novo Nordisk和Organon获得了咨询费或顾问委员会报酬。Marja-Riitta Taskinen从Amgen、Novo Nordisk、Eli Lilly和Sanofi获得了咨询费或顾问委员会报酬。Chris J. Packard从Amarin、Arrowhead、Dalcor、Pfizer和Response Therapeutics获得了咨询费。Jan Borén从Novartis、Novo Nordisk、Akcea、Amgen和Ribocure获得了咨询费。其余作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据不能公开。
