芪参膏通过调节心脏驻留巨噬细胞中的连接蛋白43（Connexin43），改善心力衰竭患者的心脏传导功能

《Journal of Ethnopharmacology》：Qishen Paste Improves Cardiac Conduction in Heart Failure by Regulating Cardiac Resident Macrophage Connexin43

　　刘佳丽|闵世轩|陶美娇|王能|欧阳玉琳|王伟|李春|张瑶
广州中医药大学基础医学科学院，中国广州510006

**摘要**
**民族药理学相关性**
心力衰竭（HF）是一种复杂的临床综合征，其特征是严重的心脏电传导障碍。芪参膏（QSP）是一种现代草药制剂，由黄芪（Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.，豆科）、丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge，唇形科）、乌头（Aconitum carmichaelii Debeaux，毛茛科）、宁浦玄参（Scrophularia ningpoensis Hemsl.，玄参科）、金银花（Lonicera japonica Thunb.，忍冬科）和甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch. ex DC.，豆科）的干燥根和根茎组成。研究表明，QSP对心力衰竭具有治疗效果，但其调节免疫稳态和电传导的机制尚不清楚。

**研究目的**
本研究旨在从免疫稳态和电传导的角度评估QSP对心力衰竭的治疗效果。

**材料与方法**
通过结扎左前降支冠状动脉（LAD）在小鼠中诱导心力衰竭。治疗后，使用心电图、多通道电映射系统和微电极阵列评估每组的心脏结构和功能。通过网络药理学和RNA-seq预测潜在机制。采用流式细胞术、Western blot、定量实时PCR和免疫荧光检测心力衰竭小鼠中心脏驻留巨噬细胞（RCMs）的比例及connexin43（Cx43）的表达。

**结果**
QSP改善了心力衰竭小鼠的心脏功能、炎症和纤维化以及电生理异常。在巨噬细胞-心肌细胞（CM）共培养中，QSP改善了复极化参数，其中Cx43是关键靶点。体内实验证实QSP上调了RCMs中的Cx43表达。

**结论**
QSP通过调节RCMs中的Cx43来增强心脏传导，从而改善心力衰竭，突显了针对RCM-CM电耦合的治疗潜力。然而，需要使用多批QSP进行进一步验证以确认这些结果的可重复性。

**引言**
心力衰竭（HF）是一种由多种因素导致的心脏结构和功能变化引起的复杂临床综合征，表现为泵血和舒张功能障碍。HF属于心血管疾病范畴，与高死亡率和残疾率相关（Ponikowski等人，2016年）。大规模健康研究表明，全球有超过6400万人患有HF，且新病例数量每年都在增加。诊断后的五年生存率仍低于50%（Virani等人，2021年）。这种不良预后大大降低了患者的生活质量，并给社会带来了沉重的经济负担。因此，HF已成为全球性的公共卫生问题。HF是心血管疾病的最终临床阶段，常伴有严重的心脏电紊乱和心脏结构变化。当HF发生时，交感神经系统变得活跃，这种增强的交感活动会改变受损区域及附近心肌细胞（CMs）的行为，影响其自律性、复极化和信号传导速度。这些变化会加剧心肌电特性的异质性（Malpas，2010年），使心脏电活动不稳定，可能导致危险的心律失常。在严重情况下，甚至可能引发猝死（Yoshie等人，2020年）。因此，有效减少这些电活动紊乱和心肌损伤非常重要。

巨噬细胞广泛分布于心脏组织中，在疾病状态下，它们会特异性地聚集在心脏损伤部位（Nahrendorf等人，2007年）。其中，心脏驻留巨噬细胞（RCMs）可以自我更新，来源于卵黄囊和胎儿肝脏的早期前体细胞。RCMs在维持心脏平衡和帮助损伤后组织修复中起关键作用。除了经典的吞噬功能外，最近的研究表明巨噬细胞还积极参与调节电活动（Bogert等人，2024年）、急性炎症反应（Aurora等人，2014年）和组织修复过程（Lavine等人，2014年）。CMs之间的电信号传递主要依赖于闰盘处的缝隙连接。这些连接结构由两个配对的连接蛋白或半通道组成，每个半通道由六个connexin（Cx）亚单位构成。其中，connexin43（Cx43）（由Gja1编码）是成人心室心肌中的主要缝隙连接蛋白（De Smet等人，2021年）。研究表明，在稳态条件下，房室结中的RCMs通过基于Cx43的缝隙连接与CMs形成电连接，从而直接影响心脏的电活动（Hulsmans等人，2017年）。然而，在HF或心肌梗死等病理条件下，这种依赖于Cx43的细胞间通信是否发生异常重塑及其影响病理电活动的具体机制仍需进一步研究。

QSP是一种现代草药制剂，源自经典方剂真武汤和四妙永安汤，添加了黄芪（Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.，豆科）和丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge，唇形科）。QSP中的六种药材都具有广泛的跨文化应用背景。黄芪（Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.，豆科）除了在中医中用于补气外，还在亚洲其他地区和欧洲西药中作为免疫调节剂使用（Durazzo等人，2021年）。丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge，唇形科）在东亚（包括中国、日本和韩国）广泛用于心血管和脑血管疾病，并被列入多个国家的药典（Kum等人，2021年）。乌头（Aconitum carmichaelii Debeaux，毛茛科）尽管具有毒性，但在韩国、日本和印度的传统医学中用于心血管疾病和类风湿性关节炎，因其显著的治疗效果（Wang等人，2023年）。宁浦玄参（Scrophularia ningpoensis Hemsl.，玄参科）在韩国传统医学中用于慢性支气管炎和咽炎（Lee等人，2021年）。金银花（Lonicera japonica Thunb.，忍冬科）在日本汉方医学中常用于治疗外感风热和传染病（Shang等人，2011年）。甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch. ex DC.，豆科）不仅在印度用于治疗胃酸过多和关节炎，还在日本汉方医学中作为止咳和祛痰药（Chandran等人，2022年；Kiuchi等人，2025年），并在俄罗斯、白俄罗斯、哈萨克斯坦等国家被作为药用植物使用（Ermakova等人，2019年；Popova等人，2023年；Shikov等人，2014年）。此外，欧盟为其药用部分制定了欧洲草药专论（EMA，2012年）。这种跨文化的药典认可和应用历史为QSP提供了坚实的民族药理学基础。该制剂是一种经典的、临床认可的用于治疗心力衰竭的方剂（Wang等人，2017年）。该材料的制备过程和成分特征已在我们的先前出版物中详细描述（Wang等人，2012年）。先前的研究表明，QSP在各种心血管疾病动物模型中显著改善了心脏功能并减少了心肌纤维化（Chen等人，2025年；Gao等人，2023年；Li等人，2016年；Liu等人，2022年）。然而，关于其对心力衰竭心脏电传导影响的系统研究仍不足。因此，本研究旨在进一步探讨衰竭心脏的电生理变化，并阐明QSP如何通过调节RCMs中的Cx43表达来改善心脏电传导。

**药物制备**
QSP由黄芪（Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.，豆科）、丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge，唇形科）、乌头（Aconitum carmichaelii Debeaux，毛茛科）、宁浦玄参（Scrophularia ningpoensis Hemsl.，玄参科）、金银花（Lonicera japonica Thunb.，忍冬科）和甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch. ex DC.，豆科）的干燥根和根茎组成，这些材料均购自北京同仁堂。

**QSP改善心力衰竭小鼠的心脏功能**
我们团队的初步研究完成了QSP的化学表征，明确了其成分（Li等人，2020年）。基于经过验证的分析方法，先前的研究对QSP成分进行了定量分析（Zhang等人，2017年）。为了进一步阐明其成分组成，本研究采用了UHPLC-Q Exactive HFX技术对QSP进行了成分分析，共鉴定出11种主要成分，包括丹参酮IIA、calycosin等。

**讨论**
心力衰竭不仅表现为心肌收缩力的逐渐下降，疾病过程总是伴随着慢性低度炎症（Chen等人，2024年）。这种炎症状态是心脏结构和电不稳定性的关键基础（Besse等人，2022年；Kostin等人，2025年；Mann，2015年）。本研究发现，在心力衰竭小鼠模型中，心脏功能显著下降，心室扩大和射血分数减少。

**结论**
总之，QSP有效改善了心力衰竭模型中的心脏功能，同时减少了心肌纤维化和不良的心室重塑。此外，QSP还能缓解心脏电活动紊乱。其机制涉及通过RCMs中的缝隙连接蛋白Cx43增强电耦合，这种效应抑制了电重塑并有助于恢复电生理稳定性。这些发现不仅为电生理干预提供了新的策略。

**作者贡献声明**
刘佳丽：撰写——原始草稿、方法学、数据管理。
张瑶：撰写——审稿与编辑、资金获取、概念构思。
李春：监督、资金获取。
王伟：监督、资金获取。
欧阳玉琳：撰写——审稿与编辑。
王能：撰写——审稿与编辑。
陶美娇：可视化、验证。
闵世轩：调查、正式分析。

**未引用参考文献**
Ermakova等人，2019年。

**数据可用性**
数据将在合理请求下提供。

**利益冲突声明**
作者声明没有可能影响本文工作的已知利益冲突。

**致谢**
本项目得到了国家自然科学基金（82505225）、岭南中药资源重点实验室开放项目（教育部，LZZ-2025-212）、中国博士后科学基金会专项资助项目（2025T181058）、国家重点研发计划（项目编号2022YFC3500100）和广东省方剂与证候重点实验室（2022B1212010012）的支持。我们感谢Figdraw在数据整理方面的协助。