《Journal of Physiology》：Exercise training prior to and during cancer in mice preserves muscle mass, reduces tumour weight and suppresses molecular mediators of cachexia
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研究人员研究了在癌症恶病质(CC)发生前启动并在疾病进展期间维持的运动训练（模拟耐力与抗阻即并发适应性）对CC的预防作用。将雄性及雌性Balb/c小鼠随机分配至运动组或对照组，运动组从8周龄起接受为期8周的自愿渐进负重跑轮训练(Progressive Weig
研究人员研究了在癌症恶病质(CC)发生前启动并在疾病进展期间维持的运动训练（模拟耐力与抗阻即并发适应性）对CC的预防作用。将雄性及雌性Balb/c小鼠随机分配至运动组或对照组，运动组从8周龄起接受为期8周的自愿渐进负重跑轮训练(Progressive Weighted Wheel Running, PoWeR)，该方案可提供习惯性负荷介导的体力活动。16周龄时，小鼠双侧注射Colon-26(C26)腺癌细胞或磷酸盐缓冲液(PBS)，且运动训练在整个疾病进展期维持。肿瘤诱导后第25天，研究人员评估了全身及肌肉表型、肌肉蛋白质合成率、先验靶向基因表达及通过RNA测序获得的转录组适应性。PoWeR训练在几乎所有肌群中保留了骨骼肌质量，并维持了无瘤体质量和心脏质量。肌肉质量适应性关联于跑量，且相对于对照组，跑距未因肿瘤状态而显著降低。约11.5周PoWeR后荷瘤小鼠肿瘤负荷降低，但这不能解释肌肉适应性变化。PoWeR诱导腓肠肌(gastrocnemius)内快肌纤维向慢肌纤维转型，并抑制关键蛋白周转标志物（Redd1、Murf1、Atrogin-1/Fbxo32、Ubc、Gadd45a）以及线粒体自噬相关标志物Bnip3；24小时肌肉蛋白质合成率保持稳定。PoWeR抵消了肿瘤诱导的肌肉线粒体及代谢相关转录组损伤。综上，癌前及癌期间体力活动可保留肌量、减小肿瘤生长并减轻CC的分子驱动因子，强调了其作为生活方式干预的预防与治疗潜力。
《Journal of Physiology》刊载研究解读：癌前及癌期间长期并发运动训练预防结肠癌诱导的小鼠癌症恶病质》
一、研究背景与立项依据
癌症恶病质(Cancer Cachexia, CC)是一种以不明原因体重下降和骨骼肌丢失为特征的多因素综合征，影响高达80%的癌症患者，并导致约40%的癌症相关死亡。目前营养或药物干预效果有限。虽然运动训练被视为CC的潜在非药物疗法，但既往研究显示肿瘤接种后才开始的运动（尤其是短期）无法有效阻止癌性肌萎缩；而长期运动（含并发耐力与抗阻训练）若在症状出现前启动（运动预处理/Exercise Pre-conditioning），可能通过诱导肌肉适应性改变来延缓或预防CC。然而，高水平体力活动在癌前启动并贯穿肿瘤进展的保护效应尚缺乏充分临床前证据。本研究旨在探究长期渐进负重跑轮(Progressive weighted wheel running, PoWeR)训练——于C26结直肠癌肿瘤细胞接种前启动并在接种后维持——是否能作为预防CC的策略。
二、主要关键技术方法概要
研究人员采用62只Balb/c小鼠（雌雄各半），随机分为4组：PBS注射久坐组(PBS SED)、PBS注射PoWeR组(PBS PoWeR)、C26癌细胞注射久坐组(C26 SED)、C26癌细胞注射PoWeR组(C26 PoWeR)。运动组从8周龄起进行8周PoWeR训练（阻力从2 g渐增至6 g），16周龄时双侧皮下接种1×106个C26细胞或PBS，接种后继续恒定阻力PoWeR训练24天，终点为接种后25天。主要检测技术包括：胫骨长度归一化组织湿重称量评估肌肉与器官表型；前爪握力仪测定握力；腹腔注射氘代水(D2O)结合气相色谱-质谱(GC-MS)测定腓肠肌24 h fractional protein synthetic rate(FSR, 分数合成率)；TRIzol法提取总RNA及TaqMan实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测蛋白降解（Atrogin-1/Fbxo32、Trim63/Murf1、Ubc、Gadd45a、Redd1/Ddit4）与线粒体质量控制（Bnip3、Pgc-1α/Ppargc1a）相关mRNA；冰冻切片免疫荧光染色结合MyoVision软件分析肌纤维横截面积(CSA)及肌球蛋白重链(MyHC)纤维类型（Ⅰ、ⅡA、ⅡX+B）组成；琥珀酸脱氢酶(SDH)染色评估氧化能力；腓肠肌RNA测序(RNA-seq)及DESeq2差异表达基因(DEG)与Gene Ontology(GO)富集分析。
三、研究结果
Long-term PoWeR training decreases tumour weight and preserves muscle and tumour-free body weights in tumour-bearing mice（长期PoWeR训练降低荷瘤小鼠肿瘤重量并保留肌肉及无瘤体重）
通过两因素ANOVA发现，C26 PoWeR组相比C26 SED组肿瘤重量显著降低约38%；无瘤体重（以初始体重或接种日体重百分比变化表示）在C26 SED组显著低于其余三组，C26 PoWeR组无瘤体重得以维持。经胫骨长度归一化的后肢肌（比目鱼肌soleus、跖肌plantaris、腓肠肌gastrocnemius、胫骨前肌TA、股四头肌quadriceps）及心脏重量在C26 SED组显著低于PBS SED组和C26 PoWeR组，表明PoWeR保留了绝大多数骨骼肌及心脏质量，并减轻肿瘤诱导的脾肿大。
Overall distance during PoWeR training is maintained regardless of tumour status, while food consumption is increased with exercise（无论肿瘤状态如何PoWeR期间总跑距均维持，且运动增加摄食量）
AUC分析显示荷瘤与未荷瘤运动组在整个干预期、接种前及接种后的累积跑距无显著差异，肿瘤存在未削弱跑步表现。运动组整体摄食量(AUC)存在主效应升高，C26 PoWeR组摄食量高于C26 SED组。握力（归一化至胫骨长）存在运动×肿瘤交互作用但组间两两比较无显著性差异。
Long-term PoWeR training suppresses markers of protein degradation without altering protein synthesis, while restoring cancer-induced dysregulation of mitophagy（长期PoWeR训练抑制蛋白降解标志物而不改变蛋白合成，并恢复癌诱导的线粒体自噬失调）
各组间腓肠肌24 h FSR无显著差异。qPCR显示C26 SED组促分解代谢基因Atrogin-1(Fbxo32)、Murf1(Trim63)、Ubc、Gadd45a及合成抑制因子Redd1(Ddit4)和线粒体自噬标志Bnip3的mRNA表达最高；C26 PoWeR组上述基因表达显著低于C26 SED组，回落至接近健康对照组水平，提示PoWeR抑制了泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白降解及异常mitophagy。
Long-term PoWeR training promotes a faster-to-slower muscle fibre-type transition independent of tumour status（长期PoWeR训练促进不依赖肿瘤状态的快肌向慢肌纤维转型）
PoWeR训练组腓肠肌平均肌纤维CSA小于久坐组（主效应），纤维类型分布显示ⅡA型比例显著增加、ⅡX+B型比例降低（主效应），证实发生了由快缩糖酵解型向快缩氧化型(ⅡA)的转型，该适应性不受肿瘤存在影响。
Long-term PoWeR training induces a trend toward improved muscle oxidative capacity in tumour-bearing mice（长期PoWeR训练使荷瘤小鼠肌肉氧化能力呈改善趋势）
SDH染色按深浅分级，C26 PoWeR组中等着色纤维比例较C26 SED组提高约26%(P=0.06)，提示运动有改善氧化表型的趋势但未达统计学显著。
Total running distance in exercise groups correlates negatively with tumour-free body weight, gonadal fat and muscle mass（运动组总跑距与无瘤体重、性腺脂肪及部分肌肉量呈负相关）
Pearson相关分析显示合并运动组总跑距AUC与终点无瘤体重(r=-0.4593)、性腺脂肪及各伸膝/屈踝肌（腓肠肌r=-0.6189等）归一化重量呈显著负相关，符合PoWeR模型中耐力负荷越大总体脂与某些绝对肌重越低的特征。
RNA-sequencing revealed that PoWeR training corrected a deleterious metabolism-oriented transcriptional response to CC（RNA测序揭示PoWeR训练纠正了CC有害的代谢导向转录响应）
PCA可区分各组。C26 SED vs PBS SED鉴定出2740个DEG，GO显示下调通路富集于线粒体膜、有氧呼吸及氧化磷酸化(OXPHOS)；C26 PoWeR vs C26 SED鉴定出963个DEG，上调通路富集于需氧呼吸及线粒体过程，即C26下调的top 10线粒体/代谢GO项在C26 PoWeR中被逆转上调。131个重叠的线粒体相关基因（如Cs、Sdhb、Cox亚基、Ndufa/b、Mrpl）在癌恶病质中下调而在运动中恢复。
四、讨论与结论总结
讨论指出，本研究中8周Pre-conditioning加接种后维持的PoWeR（共约11.5周）成功保留了无瘤体质量、多块骨骼肌及心脏，降低了C26肿瘤负荷，诱导ⅡA型纤维转型并逆转了肿瘤引起的线粒体及代谢转录组抑制，这与短程同期启动PoWeR无效的结果形成对照，强调运动时机与时长是关键因素。肌肉保留不依赖肿瘤缩小（二者无相关），提示运动对肌肉有直接保护作用。局限性包括雌雄合并分析虽未发现性别差异但各亚组样本偏小、功能测试仅有握力、未做纵向肿瘤体积测量等。最终结论翻译如下：
综上，研究人员证明在恶病质发生前启动的长期PoWeR训练可抵御癌性骨骼肌及体质量丢失、保护心脏组织，并独特地减少C26荷瘤小鼠肿瘤负荷。这些获益由运动诱导的分子与细胞适应性驱动，包括抑制蛋白降解通路、促进氧化纤维类型重塑及改善线粒体转录组。值得注意的是骨骼肌保留独立于肿瘤生长抑制，表明运动除潜在延缓肿瘤进展外，对肌肉健康具独立益处。结果强调了并发耐力与抗阻运动作为对抗癌症恶病质非药物干预的预防及治疗潜力，并指出运动预处理是其发挥效力的关键决定因素。
