综述：吩噻嗪类对急性缺血性卒中的神经保护作用

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Neuroprotective Effects of Phenothiazines on Acute Ischemic Stroke

　　

背景：急性缺血性卒中（AIS）的标准治疗策略包括血管内机械取栓、静脉溶栓、桥接治疗及常规保守治疗。尽管实施了标准化治疗，仍有近半数患者存在严重的运动或语言功能障碍，严重影响其生活质量。因此，迫切需要有效的神经保护辅助治疗以进一步改善功能结局和预后。吩噻嗪类（主要为氯丙嗪和异丙嗪，C+P）被认为具有潜在神经保护作用。临床前证据提示，吩噻嗪类可能诱导轻度低温反应、发挥抗炎作用并促进低代谢状态，从而可能有助于改善神经学结局。方法：研究人员回顾并综合了吩噻嗪类神经保护作用的机制，重点关注C+P。结果：本综述强调了与轻度低温、抗炎和代谢降低相关的吩噻嗪类神经保护机制，以及相关的临床前和临床证据。研究人员还比较了C+P与常规麻醉性镇静药之间的不同作用机制，并与自然冬眠进行了部分比较。研究结果揭示，C+P在神经保护方面具有独特特征和优势，特别是在代谢抑制和低温方面。结论：本综述探讨了吩噻嗪类在AIS后的辅助作用，并阐明了其调节机制，这些机制可能通过多种途径发挥神经保护作用，并可能改善AIS结局。该方法可能有助于识别常规药物的新型特异性靶点，从而为解决AIS相关挑战提供新视角。

1 引言
急性缺血性卒中（AIS）是全球主要的健康负担，是发病率和死亡率的主要原因之一，常导致生活质量显著下降。AIS发病后，会触发一系列病理事件，包括脑灌注减少、氧自由基生成、神经递质和离子稳态显著改变，以及受影响脑区有毒代谢物积聚。这些过程导致缺血核心区内广泛坏死，最终造成神经功能障碍。当前AIS的管理涉及多种模式的联合方法，包括药物治疗、血管内干预和康复治疗。抗血栓药物长期以来是缺血性卒中治疗的基石，常与重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓和机械取栓联合使用以促进再灌注。随着治疗技术的不断进步和治疗时间窗的延长，急性大血管闭塞的再通率已提高至约70%。然而，即使及时进行综合治疗，仍有40%–50%的患者出现严重功能障碍，部分患者面临危及生命的并发症。因此，迫切需要有效的辅助疗法以减轻神经损伤并改善AIS患者的临床结局。
急性期的神经保护治疗和神经损伤后的功能恢复是AIS管理中的关键挑战，需要在治疗研究中进一步探索。缺血半暗带——缺血核心周围功能受损但可能挽救的组织区域——是急性期神经保护的关键靶点。挽救半暗带并减少最终梗死体积对于改善AIS患者的临床结局至关重要。有效干预可延缓缺血半暗带的扩大或限制梗死生长，从而增强神经损伤后的功能恢复。近期证据表明，在大动脉闭塞患者中，卒中发作后缺血半暗带每小时缩小约3 mL，这突出了半暗带丢失的时间敏感性以及可挽救组织的逐渐减少。因此，除了血管内再通外，还需要能够阻止半暗带进展、保留存活脑组织、最终减轻神经损伤并提高AIS患者治疗效果的辅助药理疗法。
吩噻嗪类，特别是C+P，在AIS后血管再通恢复中显示出潜在的神经保护特性。早期临床研究报告了其使用可显著改善短期和长期神经功能评分。然而，安全性和一系列不良事件——如低血压、肺部感染、颅内出血及原有疾病加重——限制了其临床应用。这些问题可能部分归因于历史局限性，包括药物给药技术不理想、剂量比例和输注速率不受控制以及生命体征监测不足。随着临床监测和治疗方案的进步以及对吩噻嗪类的重新关注，这一治疗策略已在神经保护领域引起越来越多的关注。近年，大量啮齿动物研究报道，在脑缺血模型中，C+P给药与梗死体积减小和神经行为结局改善相关。尽管如此，临床证据仍然稀缺，C+P在人类AIS患者中的治疗效果尚未得到确凿证实。因此，C+P在临床实践中的作用值得进一步严格研究。

2 吩噻嗪类的神经保护机制
全面了解吩噻嗪类（主要为C+P）的作用机制对于利用其神经保护特性和探索新型辅助治疗策略至关重要。来自动物研究的累积证据支持了C+P在AIS模型中的神经保护功效，揭示了几种相互关联的机制。C+P在实验性卒中模型中的神经保护作用归因于药理作用、低温效应和代谢抑制的组合。然而，在实验环境中这些机制常相互交织，使得区分温度依赖性和温度非依赖性成分变得困难。研究人员根据三个不同但可能重叠的类别对现有证据进行了综述：直接药理作用、低温介导的保护和代谢抑制。然后讨论了这些机制在概念上（而非等同地）如何与自然冬眠状态相关联。

2.1 独立于温度降低的药理作用
评估C+P是否具有独立于低温的内在神经保护作用的一种方法是检查在核心温度人为维持在常温水平的实验。在这些条件下，多项研究报告了梗死体积的减少和神经学结局的改善，这些不能单纯归因于降温。

2.1.1 炎症反应
炎症级联反应是AIS后激活的关键病理生理反应；尽管炎症作为生理防御机制，但它会显著加重脑损伤，特别是在脑缺血的急性期和亚急性期。吩噻嗪类已被证明可减弱这种炎症反应，从而对受损脑组织提供保护。在温度控制的大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中，C+P给药与髓过氧化物酶（MPO）和小胶质细胞标志物CD68在再灌注后6小时和24小时表达降低相关。这两种标志物在缺血后炎症中均升高；在常温条件下其减弱表明C+P可能通过不依赖于温度降低的途径抑制免疫细胞浸润和凋亡细胞死亡。其他证据指向在温度控制条件下抑制JAK2/STAT3和p38磷酸化，以及减少HIF-1α蛋白表达。

2.1.2 NLRP3炎症小体和HIF-1α
NLRP3炎症小体是神经炎症的关键介质，已在不同温度条件下对C+P治疗进行了研究。当核心温度维持在37°C时，C+P治疗降低了HIF-1α表达，随后线粒体功能障碍和NLRP3炎症小体激活减弱。体外实验进一步表明，这些常温效应主要通过HIF-1α而非温度敏感途径介导。已知NLRP3炎症小体激活依赖于RIPK1激酶活性，该过程在关键炎症细胞因子的产生中至关重要。同时，HIF-1α参与调节包括炎症和程序性细胞死亡在内的基本生物学过程。Geng等人证明，C+P显著降低了NLRP3炎症小体复合物的蛋白表达，并进一步强调，在低温条件下，C+P主要通过RIPK1/RIPK3-DRP1信号通路发挥作用。

2.1.3 氧化应激
吩噻嗪类长期以来被认为具有自由基清除特性。在卒中的背景下，C+P似乎调节蛋白激酶C-δ（PKC-δ）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX），两者均参与氧化损伤。C+P治疗与再灌注后活性氧水平降低、NOX活性下降、NOX亚基下调以及干扰PKC-δ与胞质亚基p47phox11之间的相互作用相关。这些效应即使在不允许低温参与的条件下也被观察到。AIS发病后，包括自由基在内的有害物质积累导致线粒体功能障碍和神经元过氧化损伤。氧化应激是AIS的基本病理生理过程之一，通过调节这些关键信号蛋白，C+P有助于防止缺血半暗带的扩大、减少梗死体积并改善MCAO小鼠模型中的神经功能评分。

2.1.4 凋亡调节
缺血再灌注损伤激活凋亡级联反应，PKC/AKT信号通路被认为可对抗这一过程。在啮齿动物卒中模型中，C+P治疗与再灌注后6小时和24小时抗凋亡蛋白表达增加和促凋亡蛋白水平降低相关，这些效应与PKC/AKT通路的调节有关。PKC/AKT信号通路是凋亡的关键调控因子，其激活促进细胞分化和增殖，灭活多种促凋亡因子，并发挥抗凋亡作用。关于缺血再灌注损伤的研究表明，PKC/AKT相关蛋白广泛参与细胞死亡和存活的调控，该通路有助于减少氧化应激，同时支持神经功能的恢复。

2.1.5 血脑屏障完整性
AIS后血脑屏障的完整性严重受损，主要由于水肿形成机制。这种破坏扰乱了脑组织与脑血流之间的稳态，导致一系列神经功能缺损。基质金属蛋白酶（MMPs）和水通道蛋白（AQPs）是卒中后血脑屏障破坏的关键贡献者，并已成为神经保护的潜在药理靶点。在接受C+P（8 mg/kg）治疗的MCAO小鼠中，即使维持常温，MMP-9、AQP-4和AQP-9的表达也有所降低，再灌注后48小时梗死体积减少了35.7%。值得注意的是，当不控制温度时，减少更为显著（29.8%），这表明低温增加了额外的保护效应。血脑屏障保护作用持续超过药物诱导低温的6小时持续时间，进一步提示存在独立于低温的成分。

2.2 与低温相关的保护机制
C+P的低温效应已在一些细节上得到表征。在大鼠MCAO模型中，腹腔注射8 mg/kg可在5分钟内开始降温，约2小时后达到34.1°C，持续约6小时，然后逐渐恢复至基线。C+P具有镇静特性、减少全身血流量、降低耗氧量、扩张血管并诱导轻度低温。先前研究表明，体温每降低1°C，脑代谢率下降约6%–7%。脑代谢率的适度降低有助于神经功能恢复。轻度低温的治疗效果已被广泛研究并应用于心脏骤停和脑缺血性疾病。轻度低温本身已知可使脑代谢率每降低1°C减少约5%–7%。它还有助于保护血脑屏障完整性、减轻脑水肿和降低颅内压。此外，轻度低温抑制兴奋性氨基酸释放、降低一氧化氮合酶活性、限制Ca²⁺内流、抑制氧自由基生成并促进其清除。在分子水平上，它下调即刻早期基因c-fos的表达、减少炎症因子释放并抑制神经元凋亡。在啮齿动物模型中，核心温度每降低1°C，脑代谢降低5%，当温度降至33°C时，可减少受损脑组织体积达30%。更近期的工作确定了通路特异性的温度依赖性。在33°C下，C+P治疗与RIPK1、RIPK3、DRP-1、NLRP3炎症小体成分及细胞色素c介导的凋亡抑制相关，表明在低温条件下，该药物主要通过RIPK1/RIPK3–DRP1轴起作用。相比之下，在维持常温（37°C）时，HIF-1α成为主要介质。这些发现表明，相同药物可能根据热环境的不同而参与不同的分子通路。低温诱导的时机可能影响结局。临床前研究表明，在缺血期早期启动降温，理想情况下在再灌注之前或同时进行，可能最大限度地挽救缺血半暗带。在动物实验中，超过一半的研究在卒中发作后一小时内启动低温，还有20%在缺血诱导前开始降温。C+P诱导降温的快速起效——5–10分钟内——与单独物理降温通常需要的30分钟形成对比。低体温联合二氢辣椒素（DHC）/吩噻嗪诱导的早期低温可抑制有害糖异生、改善葡萄糖代谢、减少急性卒中后乳酸和氧化应激反应。与固有温度调节机制不同，C+P允许更稳定和快速的体温降低，且更高剂量的氯丙嗪（10 mg/kg）可单独用于大鼠模型的低温诱导。当C+P与物理降温在MCAO模型中联合使用时，梗死减少幅度大于单独干预（p<0.001），而单独干预在某些研究设计中未产生统计学显著效果（p=0.85和p=0.61）。这些观察结果提出了C+P可作为物理降温策略辅助手段的可能性，尽管协同作用的程度可能取决于实验条件。在MCAO啮齿动物模型中，低温诱导后观察到缺血介导的组织病理学变化显著减少，梗死体积最大减少达90%。

2.3 代谢抑制作为贡献因素
AIS破坏脑葡萄糖代谢，受影响脑区的糖酵解通量加速，葡萄糖转运蛋白GLUT-1和GLUT-3上调。增强的乳酸脱氢酶活性随后将丙酮酸转化为乳酸，导致组织酸中毒和细胞损伤。早期研究表明，C+P可减弱脑葡萄糖摄取和利用，从而抑制糖酵解、改善酸中毒严重程度并减轻脑损伤，尽管这些效应的确切机制仍不清楚。C+P治疗与GLUT-1、GLUT-3和HIF-1α表达下调相关。当不控制温度时，葡萄糖代谢、NOX活性、ATP水平（再灌注后6小时）和GLUT-1表达（24小时）的改善比温度控制条件下更为显著。尽管如此，即使维持常温，某些代谢效应仍然存在，表明脑葡萄糖代谢的调节可能部分独立于低温。在神经元内，葡萄糖转运主要由GLUT-3促进，磷酸果糖激酶-1（PFK-1）是糖酵解的限速酶。C+P似乎与这两条通路相互作用，伴随ATP耗竭的逆转和能量利用效率的提高。这种代谢重编程有助于减轻神经元损伤，是C+P神经保护的关键低温非依赖性机制之一。如前所述，脑对AIS的反应涉及糖酵解的代偿性上调以维持能量稳态；然而，这种适应机制不足以满足细胞能量需求，反而导致不良后果，包括乳酸酸中毒和过量活性氧产生，共同加重缺血性脑损伤。在C+P诱导的低代谢状态下，琥珀酰辅酶A连接酶活性可能导致脑低灌注期间琥珀酸积累，可能对限制活性氧生成有影响。线粒体氧化代谢的同时抑制可能进一步限制ROS产生。吩噻嗪类也被报道可减弱自由基诱导的脂质过氧化并稳定线粒体膜，可能抑制细胞色素c释放和随后的caspase依赖性凋亡。吩噻嗪类抑制非代谢性葡萄糖类似物细胞摄取的观察结果进一步表明，它们的主要作用涉及葡萄糖转运机制而非细胞内代谢途径。这种代谢重编程有助于减轻神经元损伤，是C+P神经保护的关键低温非依赖性机制之一。实现的代谢抑制程度可能很大，据估计，在此条件下ATP需求可能降低高达70%–80%。脑代谢每降低1°C组织温度下降约5%，这一关系已在冬眠动物模型中记录。此外，吩噻嗪类与脑血流量和耗氧量的显著降低相关。尽管其精确分子靶点仍在研究中，提出的机制包括通过D2多巴胺受体拮抗作用的轻微介导，以及可能更突出的涉及电压门控Ca²⁺通道调节的作用。

2.4 药物诱导的保护与真正冬眠之间的区别
体温降低和代谢率抑制是自然冬眠的两个定义特征。在某些冬眠物种中，脑血流量可降至活跃水平的10%以下，葡萄糖利用率降至2%以下。心率和血压也大幅下降，冬眠表型与数百个基因和代谢物的协同变化相关。自然冬眠的神经保护能力引起了人们关注，即是否可以通过药理学方法诱导“冬眠样状态”作为急性脑损伤的治疗策略。C+P在此背景下被讨论，因为它产生了冬眠的两个特征：体温降低和代谢需求减少。这种状态不同于治疗性低温；它代表了一个更广泛、协调的生理范式，其中低温是一个组成部分，但持续的低代谢和特定受体信号传导（例如中枢腺苷A1受体）对于在降温期间维持重要功能（如正常窦性心律）至关重要。C+P是否诱导了真正类似冬眠的状态仍是一个开放性问题。冬眠是内源性协调的、时间调节的过程，涉及多个器官系统的全身适应。相比之下，C+P的作用代表了一种外部施加的、药理学驱动的条件，仅再现了冬眠表型的选定特征。现有证据并不表明C+P激活了冬眠的完整分子程序。氯丙嗪本身通过多种机制发挥神经保护作用——包括血管舒张、温度降低和多巴胺受体介导的葡萄糖代谢抑制——这些共同启动了一种不同于真正冬眠的保护状态。C+P组合的独立神经保护作用正日益被认为是独立的研究领域，而非冬眠生物学的重现。氯丙嗪和异丙嗪是各自获得FDA批准的药物，其组合已在一些国家广泛用于颅脑创伤患者的降温、镇静和术后神经保护。在大鼠MCAO模型中，C+P（各10 mg/kg）给药与梗死体积减小、48小时细胞凋亡减少和神经功能评分改善相关。该组合的神经保护功效已得到充分证实，异丙嗪本身早在2004年就被确认为神经保护剂。此外，氯丙嗪和异丙嗪联合治疗已被证明可诱导大鼠低代谢状态，显著减少脑梗死体积并改善MCAO模型中的神经功能评分。尽管如此，“冬眠样”一词可能需要谨慎使用。区分药物诱导的保护状态与真正冬眠——在概念上和术语上——可能有助于避免对作用机制的过度解读。随着对C+P作用的分子解析的继续，对温度依赖性和温度非依赖性通路进行更清晰分类的框架将为未来转化研究的设计提供信息。

2.5 C+P与常规麻醉药/镇痛药之间的区别
特别值得强调的一点是，大多数麻醉药/镇静药（如丙泊酚、苯二氮卓类、右美托咪定、巴比妥类）也可诱导低温或代谢抑制，但这与C+P的作用机制并不完全相同。首先，大多数麻醉药/镇静药引起的低温和低代谢被认为是中枢神经系统抑制的被动后果。在脑活动广泛抑制后，体温调节设定点未被主动重置。身体继续通过寒战和血管收缩等机制抵抗降温。因此，在临床实践中通常需要额外的干预——如神经肌肉阻滞剂或物理降温——才能实现低温。这种状态显得碎片化和不协调。相比之下，C+P诱导的状态则不同。C+P作用于多巴胺D2受体、组胺H1受体和α-肾上腺素能受体，主动重置下丘脑体温调节设定点，同时抑制非寒战产热和血管收缩反应。这导致5–10分钟内快速降温且无寒战。在生理学上，这种快速、平稳、无抵抗的降温模式可能更接近冬眠动物在进入休眠时主动降低设定点和抑制产热的过程。因此，C+P诱导的状态不仅仅是“强制低温”，而是一种主动、协调的程序性低温状态。其次，常规麻醉药/镇静药的机制高度集中：丙泊酚和巴比妥类增强GABA-A受体功能；氯胺酮拮抗NMDA受体；右美托咪定激活α2受体。结果是广泛的神经元抑制，而低温和低代谢是这种抑制的次级数学结果，而非程序性的适应性反应。C+P似乎有根本区别。它同时作用于神经、代谢、血管、免疫和线粒体系统，其许多效应已在实验模型的常温条件下观察到，表明它们可能独立于低温。这些效应包括：抑制NLRP3炎症小体和HIF-1α（抗炎）；抑制PKC-δ/NOX通路（抗氧化）；下调MMP-9、AQP-4和AQP-9（血脑屏障保护）；抑制GLUT-1/GLUT-3和PFK-1（葡萄糖代谢重编程）。此外，异丙嗪还可直接稳定线粒体膜并抑制细胞色素c释放（作为抗凋亡剂）。这种多靶点、低温非依赖性的细胞保护网络在常规镇静药中鲜有报道。除了低温和低代谢，C+P还再现了其他几个特定特征：（i）快速降温且无寒战（抑制非寒战产热）；（ii）在低温下维持心血管稳定和正常节律；（iii）优先使用替代底物的代谢重编程；（iv）对缺血再灌注损伤的细胞抵抗性。标准麻醉药通常缺乏这些特征。例如，C+P通过中枢多巴胺能和组胺能通路在5–10分钟内诱导低温，而物理降温或麻醉药诱导的低温通常需要30分钟以上，且常触发寒战。C+P还以不同于巴比妥类昏迷的模式降低脑耗氧量和血流量。此外，在实验模型中，当C+P与物理降温联合使用时观察到的梗死体积协同减少不能仅用镇静来解释，提示内源性保护通路的激活。相比之下，大多数常规镇静药缺乏在低温非依赖条件下同时抑制炎症、保护血脑屏障完整性和重编程葡萄糖代谢的能力。它们无法在没有寒战或心血管不稳定的情况下实现快速降温，缺乏独立于中枢神经系统抑制的细胞保护机制，也无法重现C+P特有的代谢重编程（例如从葡萄糖向脂肪酸/酮体利用的转变）。因此，C+P诱导的低温和低代谢或其他表型特征，不仅在现象学上“类似冬眠”，在细胞和分子水平上可能也激活了与真正冬眠相似的保护反应——这是常规麻醉药单独所不具备的能力。

3 吩噻嗪类神经保护作用的临床前研究
吩噻嗪类的神经保护作用已在大量动物研究中得到广泛证实。这些评估主要依赖通过三苯基氯化四唑（TTC）染色脑组织切片评估缺血半暗带或梗死体积的变化，并结合神经功能评分的改善。大多数研究使用单侧MCAO模型，通过腹腔或静脉注射给予C+P。在小鼠中，常见的方案是按体重剂量（通常8 mg/kg）腹腔注射C+P。后续评估一致显示治疗组脑梗死体积减少。据报道，C+P在小鼠模型中发挥神经保护作用，包括减轻神经炎症、减少细胞凋亡和改善神经功能评分。这些积极的临床前发现为进一步的临床研究和潜在应用提供了令人鼓舞的支持。在一项单侧MCAO小鼠模型中，与未干预组相比，固定剂量C+P早期干预与梗死体积减少相关，这通过脑组织切片分析得到证实。这种保护效应在再灌注后24小时尤为显著，梗死体积减少32%。同时，在6小时和24小时观察到活性氧（ROS）生成显著减少，提示C+P治疗可能对卒中后缺血半暗带提供保护。此外，多项评估神经功能评分的研究证实，与对照治疗相比，C+P干预在AIS小鼠模型治疗后48小时导致显著改善（p<0.05）。与这些发现一致，Tong等人报道，再灌注后48小时，C+P治疗将缺血大鼠的梗死面积显著降低至23.1%±5.5%，而对照组为39.1%±3.1%（p<0.05），这些发现共同支持了该模型中的神经保护作用。如前所述，药物诱导的镇静或低温目前被认为是这种神经保护作用的主要机制。然而，大量研究表明，C+P可能还具有独立于低温诱导的神经保护特性。为了阐明低温的贡献，许多研究采用了实验设计，比较空白对照组、核心温度维持在37°C的C+P组以及未控制温度的药物处理组。结果一致表明，未控制温度的药物处理组在6小时和24小时的神经功能缺损评分和梗死面积显著低于其他组（p<0.01）。此外，即使在温度控制条件下（37°C），与假手术组相比，C+P治疗在再灌注后48小时通过ELISA测量显著减少了凋亡细胞死亡。还观察到，C+P在再灌注后6小时和24小时显著降低了中性粒细胞和巨噬细胞中炎症因子MPO和CD68的水平（p<0.001）。其他发现表明，C+P可通过其他途径改善再灌注损伤并降低脑代谢。综合来看，这些证据表明C+P提供的神经保护是多方面的，且至少部分独立于低温。大量证据支持C+P组合存在独立的神经保护功能。随之而来的一个关键问题是，当C+P和轻度低温治疗同时应用时，其保护效应是否具有叠加性。鉴于C+P具有诱导低温并加速达到目标降温温度的既定能力，理论上它可作为协同辅助手段以增强轻度低温治疗的效果。这种潜在的协同作用可能显著影响未来神经保护的临床策略。经验性发现证实了这一观点。一项研究报告联合治疗与常规治疗相比梗死面积减小（p<0.001）。值得注意的是，在接受单独轻度低温或C+P作为独立干预的组中未观察到这种效应（p=0.85和p=0.61）。这些结果强烈表明，神经保护效应仅在联合治疗下明显。然而，单个治疗方式的比较效果仍存在争议，这突出了未来研究的一个重要方向。近年来，大量的研究工作致力于识别可作为临床实践中简单有效辅助疗法的神经保护剂。这一关注导致临床前研究数量持续增加。在候选药物中，C+P引起了相当大的关注。其越来越多的潜在机制和分子靶点——与抗炎、抗氧化、血脑屏障保护和代谢调节相关——正逐步被阐明。这些通路预期将成为未来研究的主要焦点。然而，需要注意的是，目前大多数临床前证据来自涉及短暂缺血（例如2小时）随后再灌注的动物模型。因此，关于C+P神经保护机制和疗效的任何讨论都必须仔细考虑再灌注的关键背景。

4 临床应用的现状
在临床实践中，吩噻嗪类最广泛用于镇静和镇痛。它们在中枢神经系统疾病中的应用，包括脑出血、创伤性脑损伤和蛛网膜下腔出血，已显示出一定的神经保护益处。研究指出，吩噻嗪类可诱导治疗性低温、减轻脑水肿，从而改善严重创伤性脑损伤患者的恢复率。先前的临床研究已证实，由氯丙嗪（50 mg）、异丙嗪（50 mg）和喷他佐辛（100 mg）组成的“鸡尾酒”方案显著降低了蛛网膜下腔出血的死亡率并改善了神经功能评分；其中喷他佐辛主要用于疼痛管理。由于急性AIS患者通常不需要镇痛，研究重点已转向独立于喷他佐辛的C+P神经保护效应。早期关于严重脑出血的研究也提示，吩噻嗪类的神经保护效应可能部分独立于低温诱导，并可显著改善患者恢复率。历史上，技术限制使C+P给药主要限于肌内注射、缓慢静脉推注或滴注，难以精确控制药物起效和输注速率。与这些药物快速静脉给药相关的急性低血压可能导致严重的临床并发症和不良患者结局。尽管研究表明静脉用吩噻嗪类仅占显著低血压事件的一小部分，但该途径的安全性仍存争议。输液泵技术的出现有效解决了这些问题，能够精确控制药物浓度和输注速度，从而极大地提高了神经重症监护中静脉用吩噻嗪类的安全性。2011年，五个国际专业协会正式提出“目标温度管理（TTM）”，强调了精确温度控制的关键作用。在此框架内，吩噻嗪类的镇静作用被作为低温治疗早期阶段的联合治疗策略的一部分启动。一种标准化方案包括含有氯丙嗪（100 mg）、异丙嗪（100 mg）、喷他佐辛（150 mg）和盐水至总体积50 mL的混合液，通过微量输液泵以0.5–4 mL/h的速率输注。该方法已被纳入低温治疗指南，并在临床中广泛应用。对于AIS，识别能够保护脆弱神经细胞的有效辅助神经保护剂是一个重要的未满足临床需求。ESCAPE-NA1试验使用神经保护肽来挽救缺血半暗带，旨在实现90天神经功能恢复，体现了这一努力。该研究提供了一种新的治疗方法，并取得了有希望的结果。然而，新药物的开发和批准面临巨大挑战，需要广泛的临床验证。相比之下，药物诱导低温联合代谢抑制可能是一种更经济、高效、直接的策略替代方案。在AIS治疗更广泛的领域中，对具有冬眠样效应药物的探索仍主要局限于临床前阶段。尽管来自动物研究的神经保护证据确凿，但临床研究报告极为稀少。2019年在潞河医院进行的一项I期临床试验是为数不多的调查C+P治疗AIS的临床研究之一。该研究评估了低剂量口服C+P方案（25 mg+25 mg，每日两次）在AIS患者中的应用，主要关注安全性和初步疗效。虽然口服C+P组与对照组之间的治疗效果没有显著差异，但该试验确立了C+P在AIS患者中给药的基本安全性。基于这些基础安全性数据，研究团队提出了一项前瞻性研究，涉及在AIS患者中静脉输注C+P（各50 mg，速率为5 mL/h）。该后续研究旨在评估C+P在静脉溶栓患者中的安全性和有效性，从而探索其在临床环境中的潜在神经保护作用。安全性仍然是首要考虑因素。虽然吩噻嗪类在神经重症监护中用于镇静的安全性已得到充分证实，但其在AIS患者中用于诱导亚低温和降低代谢时需要特别警惕。必须特别关注其对生命体征（如血压和心率）的影响，尤其是在再灌注治疗期间。鉴于AIS患者基线脑低灌注状态以及与其他麻醉药或镇静药合用时的潜在协同效应，必须精心设计给药方案，以避免严重不良后果，包括严重低血压、误吸和缺血加重。此外，其他药物特异性副作用，如过敏反应和锥体外系症状，也需仔细监测。

5 总结与展望
作为辅助疗法的神经保护剂的探索仍然是当代卒中研究的主要焦点。大多数神经保护策略的临床试验设计为将某种药物与安慰剂进行比较，通常是在未接受再灌注治疗的患者队列中进行。必须强调的是，再灌注治疗仍是当前治疗范式的基石，并且可能是神经保护剂显示临床疗效的必要条件。因此，在脱离再灌注的情况下单独研究神经保护剂可能是一个次优的战略方向。吩噻嗪类，特别是C+P组合，提供了一种更实用且成本效益更高的解决方案，作为辅助治疗持续引起相当兴趣。虽然其神经保护功效已在临床前模型中一致证明，但仍存在显著的转化差距，尤其是在AIS背景下，临床数据仍然稀缺。缺血半暗带——存活但受威胁的脑组织区域——是卒中关键治疗靶点，具有巨大的挽救潜力。未来的神经保护研究无疑将集中在这一领域。现有临床前证据表明，C+P具有挽救缺血半暗带、减少梗死体积和改善动物模型神经学结局的潜力。然而，将这些效应转化为安全有效的临床应用仍然面临巨大挑战，特别是在复杂且时间紧迫的急诊环境中。克服这些障碍需要广泛且设计良好的临床研究。与此同时，科学界对冬眠样状态的概念兴趣持续。尽管这一概念本身并不新颖，但目前缺乏标准化的定义标准。该状态的核心生理表现涉及人工诱导的低温和低代谢；然而，其潜在机制可能更为复杂，代表着一种包含多种整合生理特征的条件。值得注意的是，大量证据表明C+P能够精确诱导这种状态。尽管如此，仍需进一步研究来证实这种效应并阐明其完整范围。总之，C+P是一种值得关注的候选疗法，其神经保护潜力有待进一步研究。然而，严格的临床试验对于确定这些临床前发现能否转化为AIS患者的有意义获益至关重要。未来的研究工作应致力于更深入的机制阐明以及推进严格的临床试验，以验证和完善其治疗应用。