《Comprehensive Physiology》：Leptin in Obesity-Related Heart Failure: Pathophysiological Mechanisms and Therapeutic Implications
编辑推荐：
肥胖是心力衰竭（HF）的一个主要且潜在可改变的危险因素；然而，将过度肥胖与不良心脏重塑和HF进展联系起来的生物介质尚未完全明确。在脂肪源性因子中，瘦素因其与神经激素激活、血管功能障碍、炎症、氧化应激和心肌重塑的关联而成为一个候选介质。本综述综合了关于瘦素在肥胖
肥胖是心力衰竭（HF）的一个主要且潜在可改变的危险因素；然而，将过度肥胖与不良心脏重塑和HF进展联系起来的生物介质尚未完全明确。在脂肪源性因子中，瘦素因其与神经激素激活、血管功能障碍、炎症、氧化应激和心肌重塑的关联而成为一个候选介质。本综述综合了关于瘦素在肥胖相关心力衰竭病理生理学中的作用的最新证据，并探讨了其临床和转化意义。数据表明，高瘦素血症和瘦素抵抗可能通过相互关联的机制促进HF进展，包括交感神经系统激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失调、内皮素-1（ET-1）和活性氧（ROS）信号传导、一氧化氮（NO）生物利用度降低、内皮功能障碍以及心肌肥大和纤维化。这些通路可能特别与以舒张功能障碍和有害重塑为特征的肥胖相关HF表型相关。瘦素可能促进生物标志物驱动的表型分型和风险分层，特别是在肥胖相关射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中。尽管如此，大多数机制性证据来自动物和细胞研究，仍然缺乏大量人体数据。总之，当前证据支持瘦素作为肥胖相关HF（特别是HFpEF）中一个具有机制信息价值的候选生物标志物，而不是一个确定的因果介质或治疗靶点。
1 引言
心力衰竭（HF）是全球主要的健康挑战，肥胖是其重要可改变危险因素。肥胖通过增加血流动力学负荷、诱导胰岛素抵抗、慢性低度炎症、内皮功能障碍、神经激素激活及不良心肌重塑等机制促进HF进展，尤其与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）表型密切相关，该表型以心室僵硬、舒张储备受损、微血管功能障碍和运动不耐受为特征。脂肪组织现被视为活跃的内分泌和免疫代谢器官；肥胖时，脂肪组织功能障碍改变多种生物介质的分泌，使脂肪因子谱转向促炎和适应不良状态。瘦素（Leptin）是其中的关键因子，其循环水平随脂肪量增加而升高，并持续维持在肥胖个体中。除调节食欲和能量稳态外，瘦素还影响自主神经调节、血管生物学、炎症、氧化应激和组织重塑。肥胖常伴随瘦素抵抗（Leptin Resistance），削弱其经典代谢效应，但某些交感、炎症和心血管效应可能相对保留，这一选择性瘦素抵抗概念为肥胖与心血管适应不良提供了生物学框架。实验证据表明，异常瘦素信号参与HF相关多条通路，包括交感神经系统激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统失调、内皮功能障碍、一氧化氮生物利用度降低、氧化应激、心肌肥大和纤维化。然而，当前证据基础异质性较大；大多数机制数据来自细胞和动物研究，人体证据有限，且常受体成分、性别、肾功能和瘦素抵抗复杂生物学因素的混杂。因此，瘦素在肥胖相关HF中应被视为一种具有机制信息的生物标志物候选，而非确定的因果介质或治疗靶点。本综述聚焦于瘦素在肥胖相关HF（特别是HFpEF）中的现有证据，结合机制见解与临床证据，区分关联与因果，并总结知识空白和未来研究方向。
2 瘦素的生物学特性及其与肥胖相关心力衰竭的关联
2.1 瘦素：与心血管疾病相关的生物学特征
瘦素是由白色脂肪组织产生的16-kDa脂肪因子，由ob基因编码，循环水平随脂肪量增加而升高，连接脂肪组织状态与全身代谢控制。其生物学效应通过瘦素受体（Ob-R）介导，该受体在心血管相关组织中表达，如下丘脑、血管内皮、肾上腺组织、心肌细胞和冠状动脉。其中长型Ob-Rb是主要信号受体，包含完整的细胞内结构域，可激活JAK2/STAT3、PI3K/Akt、MAPK等经典下游信号通路。在中枢神经系统中，瘦素作用于下丘脑回路抑制食欲并增加能量消耗；此外，它还调节交感神经流出、神经内分泌平衡和炎症反应。瘦素还增强胰岛素敏感性，具有胰岛素非依赖性降糖效应，并影响骨骼代谢和免疫细胞活化。总之，瘦素不应仅被视为代谢激素，而是脂肪组织功能障碍与心血管适应不良交汇点的关键介质，尤其适用于代谢应激、神经激素激活、炎症和微血管功能障碍共存的肥胖相关HF。
2.2 肥胖中的高瘦素血症：从脂肪信号到心血管应激
在健康状态下，瘦素水平升高作为能量储备增加的信号，抑制体重进一步增加。但在肥胖中，由于脂肪量增加和脂肪组织持续功能障碍，循环瘦素水平长期升高，构成肥胖的独特内分泌特征。高瘦素血症与心血管损伤机制相关，如血管内皮和心肌细胞中瘦素受体的存在支持其直接心血管效应的生物学合理性。这些发现提示高瘦素血症可能不仅是脂肪量的指示，更可能参与不良心血管重塑。在肥胖相关HF中，高瘦素可能通过多条通路共同促进心肌肥大、纤维化和心室松弛受损，尤其与HFpEF表型相关。然而，目前人体证据不足以确认因果关联，因此高瘦素血症应谨慎视为脂肪驱动的心血管应激的生物学信息特征，而非直接致病证据。
2.3 瘦素抵抗与选择性心血管信号传导
肥胖中常见高瘦素血症与瘦素抵抗并存。尽管瘦素水平持续升高，但其正常的代谢效应（尤其是通过下丘脑控制食欲和能量消耗的途径）通常减弱。瘦素抵抗的可能机制包括血脑屏障转运受损、受体下调及受体后信号缺陷。重要的是，瘦素抵抗可能具有选择性，而非全面性：某些交感、炎症、血管和促纤维化作用可能相对保留或失调。这种选择性抵抗为肥胖与心血管适应不良提供了可信的联系，可能解释高瘦素在高血压、内皮功能障碍、心肌肥大和纤维化中的作用。因此，瘦素在肥胖相关HF中的重要性更与其在肥胖中产生的信号改变状态相关，而非其生理功能。理解高瘦素血症和选择性瘦素抵抗对于将瘦素定位为生物标志物、疾病修饰因子或潜在治疗靶点（尤其在肥胖相关HFpEF中）至关重要。
3 瘦素在肥胖相关心力衰竭中的临床相关性
3.1 瘦素与心力衰竭发生风险的关联
基于人群的研究（如Framingham心脏研究）显示，瘦素与心衰发生风险相关，可能作为脂肪相关心血管风险的标志物。然而，瘦素是否提供超越脂肪量本身的信息仍不确定。在英国区域心脏研究中，校正体重指数和体成分后，关联减弱，提示瘦素至少部分作为替代标志物。部分后续研究在多变量校正后仍报告持续关联，但瘦素相比传统指标的增量预测价值尚未明确。当前证据支持瘦素作为脂肪相关心衰易感性的潜在生物标志物，但非确认的独立预测因子。
3.2 瘦素在已确诊心力衰竭中的表现
在已确诊HF患者中，瘦素可能更具信息价值作为心脏代谢和肥胖相关表型的标志物，而非一般诊断生物标志物。HF患者循环瘦素水平常高于非HF个体，支持脂肪因子信号改变在HF中的生物学相关性。部分研究发现高瘦素水平与更严重症状、运动耐量降低和更差的功能状态相关，尤其在肥胖合并代谢异常者中。然而，瘦素的预后重要性仍不确定，结果在不同人群中不一致，且难以与肥胖严重程度、肾功能、性别和代谢紊乱分离。当前证据支持瘦素作为HF相关心脏代谢应激的潜在信息标志物，但非稳健的临床预后生物标志物。
3.3 表型特异性相关性：在肥胖相关HFpEF中比HFrEF中更重要
瘦素在肥胖相关HFpEF中的临床相关性似乎比在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）中更令人信服。肥胖相关HFpEF以全身炎症、内皮功能障碍、冠状动脉微血管异常、向心性重构、心室僵硬和运动储备降低为特征，这些特征与高瘦素血症和选择性瘦素抵抗的途径高度重叠。在伴有慢性呼吸困难且射血分数保留的患者中，较高瘦素水平与HFpEF可能性增加及运动能力受损相关，提示瘦素可反映炎症和心脏代谢环境。相比之下，支持瘦素在HFrEF中特异性作用的证据更有限且不连贯，因为HFrEF常源于异质性病因。因此，瘦素不应作为所有HF表型的统一生物标志物，其在肥胖相关HFpEF中的表型特异性相关性最强。
3.4 潜在临床效用与当前局限
尽管具有生物学相关性，瘦素在肥胖相关HF中的临床效用仍属初步。它可能更有助于基于生物标志物的表型分型和心脏代谢风险富集，而非常规诊断。循环瘦素的解释受性别、脂肪量、内脏脂肪负担和肾功能强烈影响，且高瘦素血症不一定反映完整的组织信号（因存在瘦素抵抗）。目前主要HF指南不支持常规瘦素检测，其增量价值不确定。因此，瘦素更应被视为有前景的研究生物标志物，而非即用临床测试。
3.5 矛盾发现与未解决问题
瘦素与HF关联的证据存在异质性。部分队列中校正脂肪量后关联减弱，另一些队列中多变量校正后仍存在关联，提示瘦素可能同时反映脂肪负荷和额外心脏代谢生物学。肥胖相关高瘦素血症和瘦素抵抗使解释复杂化，且人类文献主要为观察性，限制因果推断。因此，瘦素目前最佳视为具有机制信息价值但临床未建立的生物标志物。
4 将瘦素与肥胖相关心力衰竭联系起来的病理生理机制
瘦素对肥胖相关HF的贡献应理解为多个适应不良效应的整合网络，而非单一线性通路。在肥胖中，慢性高瘦素血症与瘦素抵抗并存，形成信号改变状态，经典代谢反应减弱而部分交感、炎症、血管和重塑相关作用相对保留。异常瘦素信号涉及神经激素激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统失调、内皮素-1诱导、一氧化氮生物利用度降低、氧化应激、炎症和细胞外基质重塑。这些相互关联的异常可能促进不良心血管重塑，尤其导致心室僵硬、舒张功能障碍和微血管损伤的表型。
4.1 神经激素激活与血流动力学应激
神经激素激活是瘦素与HF关联的典型机制。瘦素受体在下丘脑自主调节区域丰富表达，实验研究显示瘦素通过JAK/STAT信号增强中枢交感神经流出，导致去甲肾上腺素和肾上腺素释放增加，引起心动过速、外周血管收缩和心脏负荷增加。长期过度激活有害，可加速心肌应激和结构重塑。瘦素还可通过外周机制参与神经激素失调，如激活PI3K/AKT信号增强肾交感活性，促进肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。RAAS激活具有双重性：适度激活支持组织修复，过度或持续激活促进纤维化、细胞肥大和凋亡损伤。瘦素受体在肾上腺组织表达，可直接刺激CYP11B2表达和醛固酮产生，同时与中枢血管紧张素通路互动，增强神经体液激活。由此导致的钠潴留、血容量扩张和血管收缩可增加前负荷和后负荷，维持血流动力学负担。这些神经激素效应促进心肌肥大、凋亡、间质纤维化和心室顺应性降低，与肥胖相关HFpEF的向心性重构和舒张功能障碍特征一致。
4.2 内皮功能障碍、微血管损伤与血管重塑
内皮和血管功能障碍是瘦素促进肥胖相关HF的另一主要途径。内皮细胞和冠状动脉表达瘦素受体，支持直接血管效应。内皮素-1（ET-1）是核心介质，通过ETA和ETB受体促进血管平滑肌收缩、细胞生长和内皮功能障碍。瘦素可能通过AP-1依赖性转录机制增强内皮细胞ET-1产生，AP-1作为关键转录调控因子直接激活ET-1基因启动子，增加转录和合成。肥胖中高瘦素可诱导c-Fos和c-Jun（AP-1组分）表达，导致ET-1增加，进而促进血管收缩、平滑肌增殖和血管重塑，增加后负荷并损害组织灌注。瘦素还与一氧化氮生物利用度降低相关，可能通过抑制内皮型一氧化氮合酶活性和减弱NO介导的血管舒张，导致血管僵硬和心肌灌注储备受损。实验研究表明瘦素轴参与血管重塑和新生内膜反应，如瘦素处理ob/ob小鼠出现更大新生内膜厚度。此外，瘦素作为内皮生长因子和血管生成介质，与NADPH氧化酶活性、活性氧生成及相关通路有关。这些血管作用有助于连接高瘦素血症与动脉僵硬、冠状动脉微血管功能和心室-血管耦合的长期适应不良改变，尤其与肥胖相关HFpEF中内皮和微血管功能障碍的核心特征相关。
4.3 炎症、氧化应激与促纤维化信号
瘦素参与炎症和氧化途径，可能促进不良心脏重塑。瘦素具有免疫调节作用，可增强白细胞活化、趋化性及血管和免疫细胞中黏附分子表达，如VCAM-1、ICAM-1和ET-1，促进内皮激活和促炎环境。肥胖中，脂肪组织炎症、巨噬细胞浸润及与TNF-α、IL-17A等细胞因子的相互作用可能加剧这些效应。氧化应激是另一个关键交汇点，瘦素与线粒体超氧化物生成、脂肪酸氧化改变及氧化还原敏感通路激活相关。过量的活性氧既直接损伤细胞大分子，也作为信号介质放大肥大和炎症反应。在HF中，去甲肾上腺素、血管紧张素II、ET-1和TNF-α等多种病理介质均汇聚于ROS依赖性机制。炎症和氧化应激进一步促进细胞外基质扩张和纤维化。在发炎脂肪和血管微环境中，瘦素与转化生长因子-β、结缔组织生长因子等促纤维化介质活性增加，以及基质转换和成纤维细胞活化相关。这些过程促进心肌和血管纤维化，降低组织顺应性和损害心室松弛，构成肥胖相关HF（尤其HFpEF）心室僵硬和舒张储备受损表型的特征。
4.4 汇聚于心肌重塑与心力衰竭表型
瘦素在肥胖相关HF中的病理生理相关性应理解为多条适应不良通路的整合汇聚，共同影响心肌结构和功能。神经激素激活增加心脏负荷，内皮和微血管功能障碍损害心肌灌注储备，炎症、氧化应激和促纤维化信号促进细胞外基质扩张和降低组织顺应性。这些异常提供了改变瘦素信号促进心肌细胞肥大、间质纤维化、心室僵硬和舒张储备受损的生物学合理框架。然而，机制合理性不能等同于人类因果证明。大部分证据来自细胞和动物研究，人体数据主要为观察性，且受脂肪量、性别、肾功能和代谢异质性显著混杂。因此，当前证据支持瘦素作为肥胖驱动心脏重塑的合理贡献因素（尤其在HFpEF样表型中），但非普遍确定的因果介质。瘦素应视为脂肪组织功能障碍导致心血管适应不良的广泛病理生物学网络中的一个组分。
5 转化意义与治疗不确定性
瘦素在肥胖相关HF中的治疗相关性应谨慎解读。尽管瘦素参与HF进展相关生物过程，但当前证据不支持其作为验证的治疗靶点。大多数数据仍为临床前，因果贡献未确立。目前瘦素的转化重要性在于其可能用于细化机制理解、表型分类和未来治疗开发（尤其在肥胖相关HFpEF中），而非存在现成的靶向治疗。
5.1 已确立HF疗法与瘦素相关生物学的重叠
当前HF药物疗法（如五联疗法）可能与瘦素相关通路存在间接重叠。因瘦素参与交感激活、醛固酮产生、钠潴留和促纤维化信号，靶向RAAS的药物可能对抗其下游过程；β-阻滞剂可能减轻瘦素相关交感过度激活的后果；钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在肥胖相关HF中的益处可能与高瘦素血症相关通路间接重叠。但无证据表明现有HF疗法通过直接纠正瘦素信号发挥临床获益，因此不应视为瘦素靶向治疗，仅可能在与神经激素和炎症激活相关的肥胖表型中与已知有益通路相交。
5.2 直接靶向瘦素信号：实验前景但临床准备不足
实验研究探讨了直接调节瘦素信号，临床前证据显示抑制瘦素活性或受体信号可减轻特定模型中的肥大、纤维化和不良心脏重塑。但治疗意义仍不确定，效应具模型和组织依赖性，部分研究还提示瘦素在某些情况下具有心脏保护作用。肥胖不仅具有高瘦素血症，还伴随瘦素抵抗，引发未解决问题：干预应降低循环瘦素、恢复瘦素敏感性还是选择性抑制下游信号？全身性瘦素阻断可能不可取，因瘦素对能量平衡、神经内分泌调节和免疫功能至关重要。未来开发可能需要组织特异性调节或通路选择性干预，而非系统性抑制瘦素本身。目前直接靶向瘦素治疗应视为实验性，而非临床可行。
5.3 表型引导的转化
瘦素在HF中的治疗或转化相关性不太可能在所有表型中统一。当前证据表明其在肥胖相关HFpEF中最相关，该表型以全身炎症、内皮功能障碍、心室僵硬、运动能力降低和不良心脏代谢重塑为特征。在此背景下，瘦素可能更有用于表型细化和靶点发现，而非广泛应用。相比之下，瘦素在HFrEF中的作用较不明确，因后者的异质性病因。因此，应采用表型引导方法，将瘦素与肥胖负担、内脏脂肪量、炎症状态、肾功能和运动不耐受等指标结合，以识别脂肪功能障碍与HF生物学更紧密相关的亚组。
5.4 临床转化的主要障碍
目前存在多个障碍限制瘦素相关策略的临床转化。第一，选择性瘦素抵抗使解释复杂化，循环瘦素水平不一定反映组织特异性信号活性。第二，人体证据仍有限，关联不建立因果关系，且未明确瘦素作为疾病驱动因子、修饰因子还是脂肪功能障碍标志物。第三，尚无验证的临床框架用于将瘦素纳入治疗选择或监测。第四，直接干预的安全性因瘦素在能量平衡、神经内分泌及免疫功能中的关键作用而存忧。综合这些限制，瘦素尚未准备好在HF中进行常规治疗应用。
5.5 未来方向
循环瘦素水平不一定反映有效组织信号；当前人体证据主要为观察性；无指南支持的瘦素引导治疗框架；直接干预因瘦素的生理重要性而具挑战性。未来研究应优先开展前瞻性纵向研究和孟德尔随机化分析以建立因果关系，探讨选择性通路干预策略，并整合脂肪分布、炎症和肾功能等指标以确定肥胖亚组。表型特异性方法，特别是聚焦于肥胖相关HFpEF，可能加速转化见解。此外，探索瘦素与其他新兴介质（如脂联素、成纤维细胞生长因子21）的相互作用，以及开发可靠评估组织瘦素敏感性的方法，对于推进该领域至关重要。
6 结论
当前证据支持瘦素作为肥胖与心力衰竭之间生物学上合理的联系，尤其是肥胖相关HFpEF。通过神经激素激活、内皮功能障碍、氧化应激、炎症和心肌重塑等相互关联的效应，高瘦素血症和选择性瘦素抵抗可能促进有利于心室僵硬、舒张储备受损和不良心脏代谢重塑的病理生理环境。然而，这些机制在人类中的临床和因果重要性仍不确定。大多数机制证据来自细胞和动物研究，可用人体数据主要为观察性，且受脂肪量、性别、肾功能和代谢异质性显著混杂。因此，瘦素目前不应被视为普遍确定的因果介质或治疗靶点，而应作为肥胖相关心力衰竭更广泛框架内一个具有机制信息价值的候选生物标志物。其近期最大价值可能在于改进表型特异性研究，并指导旨在定义其临床效用和治疗相关性的未来转化研究，尤其在肥胖相关HFpEF中。
