《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Progress of Immunotherapies in Parkinson's Disease
免疫失调在帕金森病（PD）的发病和进展中发挥关键作用。越来越多的证据表明，靶向α-突触核蛋白（α-syn）病理的免疫治疗可能为PD提供潜在的疾病修饰策略。本综述旨在系统总结α-syn靶向免疫治疗在PD中的最新进展，并评估精准免疫治疗的转化挑战和未来方向。研究人员批判性回顾了主动免疫策略（包括PD01A和UB-312）和被动单克隆抗体治疗（如prasinezumab和cinpanemab）的临床前证据和临床试验结果。早期研究显示了若干免疫治疗候选药物具有良好的安全性和可靠的外周靶点结合能力。然而，近期包括PASADENA和SPARK在内的II期临床试验未能达到其主要临床终点，凸显了生物靶点结合与有意义的临床获益之间的显著差距。旨在克服这些局限性的新兴策略包括分期特异性干预、优化的患者分层和差异化治疗方法。尽管目前α-syn靶向免疫治疗显示出有限的临床疗效，但精准免疫治疗和个体化干预策略的持续进展可能有助于克服现有的治疗瓶颈。本综述为PD疾病修饰治疗的未来发展提供了战略框架。
1 引言
帕金森病（PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，呈进行性发展。全球每年每10万人中有5-35例新发PD病例，在≥65岁老年人群中患病率约为1%-2%。预计到2030年，PD患者总数将较2005年翻倍。近年来PD发病年龄呈显著年轻化趋势，且男性患病风险高于女性。PD的临床特征主要包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势步态异常等运动障碍，随疾病进展患者出现进行性加重的功能损害，严重影响生活质量。这些运动症状与中脑黑质退行性变和纹状体多巴胺（DA）水平降低密切相关。非运动症状涵盖嗅觉减退、便秘等胃肠功能紊乱、抑郁等情绪障碍、多种睡眠障碍、认知损害、排尿功能障碍、体位性低血压（OH）及疼痛等，可能与外周自主神经系统等其他结构的神经变性有关，对护理人员提出更高要求。
PD脑保护治疗发展的主要障碍之一是缺乏可靠且敏感的疾病进展标志物。目前临床试验正在探索针对聚集性和有害性α-syn的疫苗或单克隆抗体等免疫治疗方法，以及旨在防止蛋白聚集或增强蛋白清除的策略。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists）、GBA或LRRK2调节剂等基因靶向药物的新兴疗法为疾病修饰带来希望。本综述旨在全面概述PD免疫治疗的现状，重点区分主动和被动免疫策略并评估其关键结果，探讨早期非运动症状识别在疾病管理和免疫治疗干预中的关键作用，并总结目前处于临床调查阶段的新型药物管线。
2 PD非运动症状简介
嗅觉功能障碍（OD）是PD最突出的非运动症状，影响高达72%的患者。PD诊断后5年内，多达80%的患者会出现睡眠障碍。认知损害可能在正式诊断前数年至数十年出现，存在显著的个体差异。证据表明α-syn最初在嗅觉系统聚集，嗅球（OB）可能是最早受累的区域之一。OB内由错误折叠α-syn组成的路易小体形成是PD早期的特征。在结构磁共振成像中，OD与基底前脑胆碱能通路、双侧脑岛皮层、杏仁核和海马退化相关。路易小体在OB的形成提示其他脑区域可能发生类似病理改变。OD与疾病持续时间和严重程度的关系尚不明确。
认知损害包括从主观认知下降（SCD）到轻度认知障碍（PD-MCI）最终至痴呆（PDD）的谱系。约三分之一的患者在诊断时即符合轻度认知障碍标准，其中大多数最终将发展为痴呆。研究表明在PD-MCI和PDD进展中，基底前脑胆碱能神经元的血管加压素纤维支配增加，这可能是对α-syn阳性细胞增多的反应。近年来非药物疗法在认知损害治疗中受到更多关注。
便秘症状可能在PD运动症状出现前长达20年已存在，约影响20%-29%的PD患者。α-syn聚集可在胃肠道早期检测到，可能首先发生于肠神经系统（ENS），然后通过迷走神经扩散至脑区。便秘患者结肠显示对多巴胺的免疫反应降低而D1受体mRNA表达增加。最新研究表明α-syn病理是胃肠动力障碍的重要因素，短链脂肪酸（SCFAs）可促进α-syn介导的神经炎症。
抑郁是全球致残的主要原因之一，PD患者较正常人更易出现抑郁。约20%-30%的PD患者存在抑郁症状，这些情绪障碍有时出现于运动症状之前。研究表明PD中观察到的抑郁样症状可归因于神经退行性改变，涉及5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和胆碱能核团的神经递质失衡。最新研究显示应激可干扰肠道菌群，增加促炎细胞因子水平，加重PD患者抑郁症状。
3 PD与免疫系统
3.1 α-Syn在PD发病机制中的关键作用
α-syn在神经元内的异常聚集构成突触核蛋白病如PD的核心病理标志。该过程不仅直接损害神经元功能，还通过引发线粒体功能障碍和释放线粒体来源的损伤相关分子模式（DAMPs）启动"蛋白聚集-线粒体损伤-炎症激活"的恶性循环，后者激活小胶质细胞介导的神经炎症。线粒体DAMPs被小胶质细胞识别，通过cGAS-STING、TLR9和P2X7等通路放大炎症反应；同时炎症细胞因子加剧神经元线粒体损伤。持续的炎症和线粒体损害最终导致广泛神经元死亡，而垂死神经元释放的额外α-syn聚集体和DAMPs持续激活小胶质细胞，从而驱动PD及相关疾病的病理进展。
通过构建α-syn预纤维组装体（α-syn PFFs）诱导的体内外PD模型，首次揭示了外源性α-syn PFFs通过"p-NMDAR2B/Nur77"通路介导多巴胺能神经元氧化损伤的分子机制。暴露于外源性α-syn PFFs激活Fyn激酶，磷酸化NMDAR2B的Tyr1472位点（增加p-NMDAR2B），抑制Nur77表达，加剧氧化应激，造成线粒体损伤，最终导致多巴胺能神经元死亡。
PD患者黑 monksigra存在显著铁超载和α-syn异常聚集。Parkin（家族性PD相关E3泛素连接酶）功能异常与散发性PD密切相关。铁超载导致Parkin氧化失活（Parkin含35个半胱氨酸，易被铁催化产生的活性氧氧化失活），α-syn泛素化降解受阻导致异常蓄积，促进α-syn靶向线粒体，诱导线粒体通透性转换孔（mPTP）开放和ATP产生障碍，最终导致多巴胺能神经元死亡。
α-syn聚集体通过"铁依赖性脂质过氧化-膜相互作用-钙紊乱"通路介导多巴胺能神经元铁死亡。α-syn通过结合线粒体并激活mPTP成为erastin诱导细胞死亡的"最终执行分子"。α-syn通过调节细胞膜中醚磷脂（ether-PLs）组成影响神经元对铁死亡的敏感性：低表达保护神经元，高表达则加剧铁死亡。维持ether-PL含量为铁死亡相关脂质过氧化提供"底物"，异常α-syn水平改变ether-PL组成从而影响神经元对铁死亡的敏感性。该研究首次建立α-syn与铁死亡的直接联系，凸显醚磷脂作为关键中介，完善了PD中"α-syn聚集-氧化应激-神经元死亡"的病理链。
PD相关α-syn纤维和慢性炎症信号协同诱导小胶质细胞向"高谷氨酸释放和高铁 retention"的神经毒性表型极化，激活多巴胺能神经元的NMDA受体最终导致兴奋毒性死亡。STING是α-syn PFF诱导的黑质纹状体损伤的关键。α-syn PFF通过触发小胶质细胞DNA双链断裂激活cGAS/STING通路，驱动I型干扰素炎症反应，最终导致多巴胺能神经元死亡；STING缺陷小鼠完全抵抗α-syn PFF诱导的运动障碍、病理聚集和神经元丢失，且人类PD患者黑质中STING蛋白水平与α-syn病理程度显著正相关。
3.2 小胶质细胞
研究表明小胶质细胞作为脑内主要固有免疫细胞，具有储存固有免疫记忆（IIM）的能力。小胶质细胞作为CNS驻留巨噬细胞，在神经炎症中发挥关键作用，作为隐形调节者深刻影响PD的病理进展。PD早期小胶质细胞主要为抗炎表型，可分泌IL-10、TGF-β等因子保护神经元；随疾病进展，受α-syn和神经毒素（如MPTP、6-OHDA）刺激极化为促炎表型，释放TNF-α、IL-1β等因子触发神经炎症并加速多巴胺能神经元死亡。同时，促炎小胶质细胞分泌的IL-1α、IL-1β等可激活神经毒性A1型星形胶质细胞，共同加剧神经损伤；而抗炎小胶质细胞可诱导保护性A2型星形胶质细胞，形成神经保护机制。
3.3 缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）
研究发现小胶质细胞中HIF-1α缺失可在一定程度上减轻PD小鼠的运动功能障碍和减少神经元损伤。HIF-1α可能通过调控炎症反应在PD病理机制中发挥重要作用。HIF-1α通过与核因子-κB（NF-κB）信号通路相互作用调节细胞代谢和功能，促进IL-1β等炎症细胞因子表达。HIF-1α增加与PD患者疾病进展密切相关，参与PD病理相关的氧化应激，并与DJ-1、PINK1和ATP13A2等多个PD致病基因相互作用。
3.4 Toll样受体（TLRs）
TLRs是固有免疫系统的重要受体，广泛分布于人体各种细胞和组织中。TLRs在PD中可能发挥关键的免疫介导作用，触发神经炎症反应，通过识别α-syn聚集体作为DAMPs激活促炎信号通路。PD患者死后脑组织分析一致显示TLR2表达上调。TLR2主要表达于小胶质细胞，神经元中该受体的表达可能具有作为PD特异性生物标志物的潜力。TLR2表达与PD患者海马和黑质中阿米巴样小胶质细胞正相关，表明星形胶质细胞中的TLR2也参与疾病诱导的神经炎症。
3.5 TH17细胞
TH17细胞通过两种主要机制导致多巴胺能神经元死亡：TH17细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）可直接与神经元上的细胞间黏附分子1（ICAM-1）相互作用；TH17细胞可分泌白介素17（IL-17）影响神经元存活。因此，对抗TH17细胞发育或阻断LFA-1与ICAM-1或IL-17与其受体的相互作用可作为PD的潜在治疗策略。
4 PD的免疫治疗方法
4.1 自身免疫与PD
研究表明T淋巴细胞可被α-syn激活，提示自身免疫炎症可能在PD病理过程中发挥作用。PD患者血清和脑脊液（CSF）中可检测到靶向α-syn的自身抗体。该蛋白聚集并逃避蛋白酶体和自噬体降解时激活星形胶质细胞， critically改变神经递质通路。PD黑质中的免疫病理特征包括活化的小胶质细胞、MHC-I和MHC-II等位基因表达、修饰的抗原呈递和增强的促炎细胞因子谱。
HLA-DRB1等位基因（特别是DRB104:01和DRB111:01）可作为PD遗传风险预测的核心标志物。HLA-DRB1*04的H13/H33位点调控的肽结合能力特异性识别乙酰化tau PHF6序列并激活保护性CD4
+ T细胞反应，从而降低PD风险并减缓病理进展。
4.2 中枢免疫与PD
CNS中α-syn聚集可激活小胶质细胞引发神经炎症反应，还可激活抗原呈递途径重新激活T细胞，最终引发针对多巴胺能神经元的神经免疫反应。效应T细胞（Teffs）与调节性T细胞（Tregs）的失衡进一步放大免疫介导损伤。靶向α-syn的免疫治疗和间充质干细胞（MSCs）的多靶点免疫调节治疗为PD疾病修饰治疗提供关键策略。嗅黏膜MSCs（OM-MSCs）因其来源方便、低免疫原性和年龄稳定性而显示相当的临床潜力。
家族性PD中发现α-syn蛋白的多种点突变（A30P、E46K、H50Q、G51D、A53E和A53T）及罕见的基因重复或三体。
4.3 外周免疫与PD
与CNS神经炎症过程的大量研究相比，外周免疫系统在PD中的具体作用仍知之甚少。根据Braak分期理论，PD病理从外周系统向CNS进展。PD患者和动物模型的脑中发现T细胞浸润，包括CD4
+和CD8
+细胞类型。外周免疫激活在PD中表现明显，CD4
+ T细胞百分比和IgG水平的动态变化提示外周免疫在疾病进展中的活跃作用，尤其在女性PD患者中。"body-first"型PD始于外周器官如肠道，伴有肠道菌群失调。
传统观点认为血脑屏障（BBB）破坏是疾病晚期后果，但越来越多证据表明免疫细胞可在前驱期或早期浸润CNS。PD患者外周T细胞中仅部分对α-syn有反应（PD应答者，PD_R），其中特定CD4
+ T细胞亚群——Granulysin
+细胞毒性效应记忆T细胞显著减少，提示未来免疫治疗可能需先进行免疫分型。
4.4 家族性PD和散发性PD
家族性或散发性PD常与特定基因突变相关。家族性PD的神经元损伤可能更多由细胞内代谢功能障碍主导，限制了主要作用于细胞外的抗体疗法疗效。对于更常见的散发性PD，适应性免疫（尤其是T细胞）似乎发挥更核心作用，其显著特征是"肠-脑轴"的参与。靶向肠道微生物组的干预（如益生菌或粪菌移植）可能对散发性PD患者特别有益。
5 免疫治疗
5.1 主动免疫
主动免疫治疗通过刺激特异性抗原激发宿主免疫反应，产生抗体和激活T细胞。有效的PD主动免疫策略必须确保足够的抗体跨越BBB。免疫原构建可针对Aβ、Tau或α-syn的病理性和聚集倾向变体表位进行工程化设计以避免干扰正常生理功能。与阿尔茨海默病（AD）主动免疫治疗靶向Aβ和tau两个关键蛋白不同，PD主动免疫治疗聚焦于单一核心靶点α-syn。
PD01A是针对寡聚性α-syn的特异性主动免疫治疗短肽制剂。I期研究显示其触发显著体液免疫反应并成功实现有效靶点结合，现更名为ACI-7104的II期研究（NCT06015841）已于2023年启动，预计2028年完成。PD03A是由10个氨基酸组成的合成肽抗原，模拟α-syn C末端区域表位，在II期临床试验中显示良好安全性和显著抗体反应。UB-312是与T辅助肽偶联的α-syn肽，可诱导特异性针对寡聚和纤维状α-syn的抗体，在首次人体研究中显示安全性良好、耐受性佳并产生稳健的时效和量效依赖性抗α-syn抗体，目前针对健康人和轻度PD患者的I期临床试验（NCT04075318）和针对PD患者的I b期临床试验（NCT05634876）正在进行中。
5.2 被动免疫
被动免疫通过向CNS施用抗α-syn抗体诱导清除神经元群体中的毒性α-syn聚集体。目前被动免疫的最佳情况是临床衰退的适度短期减轻，可能提供数月或数年的更好生活质量。
ABBV-0805是一种对人聚集性α-syn具有高选择性、对单体亲和力极低的单克隆抗体，已在PD患者的死后脑中验证其与病理性α-syn的体外结合。BIIB054（cinpanemab）是人源性α-syn抗体，特异性结合α-syn聚集形式，对纤维状α-syn的亲和力比对单体重组α-syn高超过800倍。其II期研究（SPARK，NCT03318523）因未能达到主要和次要终点而中止进一步开发。失败原因包括：从"时间维度"，干预太晚无法逆转已有神经元损伤；从"机制维度"，靶向细胞外聚集α-syn未能解决早期细胞内病理，且单一靶点不足以对抗疾病的多通路损伤。这从根本上挑战了"细胞外中和"范式的有效性。
Prasinezumab是人源化单克隆抗体。I期临床试验（NCT02095171）显示其安全性良好，能以剂量依赖性方式有效降低血清中游离α-syn水平。I b期试验（NCT02157714）在60例轻中度PD患者中确认了安全性，但未观察到MDS-UPDRS改善。II期PASADENA试验（NCT03100149）中，prasinezumab治疗组与安慰剂组在MDS-UPDRS各部分1年进展方面无显著差异。II b期PADOVA试验（NCT04777331）显示4500 mg prasinezumab组较安慰剂组显著延缓总MDS-UPDRS评分恶化，而1500 mg组无显著差异，提示高剂量具有疾病修饰潜力。与cinpanemab不同，prasinezumab以C末端结合为特征，对α-syn单体有强效结合能力，但PASADENA研究的亚最佳结果促使对该方法进行批判性重新审查。推测该抗体对单体的高亲和力使其被外周生理库隔离，未能拦截CNS中的致病性物种。
MEDI1341可通过静脉注射进入脑内并有效降低α-syn水平，是第一个实现CSF游离α-syn降低超过50%的抗α-syn单克隆抗体，验证了α-syn靶向治疗的动力学潜力。但其仅被证实可螯合细胞外α-syn，对细胞内α-syn的影响尚不清楚。
5.3 BBB穿透和递送策略的挑战
α-syn靶向抗体（如cinpanemab）的临床不佳结果与BBB的严格限制特性密不可分。单克隆抗体（mAbs）固有的脑穿透能力仍是主要药代动力学瓶颈，常导致CNS药物浓度低于有效清除聚集所需阈值。为此，多种下一代策略正在研究中：利用"分子特洛伊木马"（如靶向转铁蛋白或胰岛素受体）的双特异性抗体旨在利用受体介导的转胞吞作用增强CNS递送；聚焦超声辅助递送和鼻内给药途径为传统静脉输注提供有前景的替代方案。
5.4 治疗模式与试验失败的整体分析
尽管α-syn主动免疫（如PD01A、UB-312）和被动免疫（如prasinezumab、cinpanemab）的临床开发投入巨大，大多数试验未能达到主要临床终点。失败原因主要包括：一是"时间不匹配"现象普遍，干预于神经退行性病变显著发展后开始，限制了疾病改善的可能性；二是靶点结合不等于临床获益，许多药物成功降低外周或CSF中α-syn水平，但这种生化效应与运动或功能结局改善无关；三是当前抗体的共同局限在于其外周侧重，主要靶向细胞外聚集体，而越来越多的证据表明细胞内寡聚体在疾病进展中发挥核心致病作用；四是BBB导致的CNS暴露不足仍是根本瓶颈，大多数mAbs的脑穿透率极低（<血浆浓度的0.1%）；五是试验设计的不一致性导致结果参差不齐。
6 PD药物治疗的进展
6.1 PD对症治疗药物
目前临床用于PD对症治疗的药物包括复方左旋多巴、抗胆碱能药物、金刚烷胺、多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂、腺苷A2A受体激动剂等。常用PD治疗药物如左旋多巴和多巴胺激动剂不仅改善多巴胺能神经元丢失导致的运动症状，还通过多种途径调节免疫反应，但效应取决于药物类型、浓度、给药方式和免疫细胞亚型，常表现"双向调节"或"浓度依赖性调节"。
左旋多巴具有抗氧化和抗凋亡作用，调节外周T细胞分化和CNS小胶质细胞活性。多巴胺激动剂通过激活D2样受体可抑制促炎通路，调节免疫细胞分化，增强抗炎作用并减少部分左旋多巴相关不良反应。左旋多巴透皮给药较口服片剂减少波动和运动并发症；ND0612是持续皮下左旋多巴/卡比多巴递送系统；CVT-301是口服吸入左旋多巴粉雾剂；AccordionPill胶囊（AP）正处于III期研究中。抗胆碱能药物广泛用于处理震颤并推迟年轻PD患者对左旋多巴的需求。金刚烷胺作为NMDA受体拮抗剂可有效缓解接受左旋多巴治疗PD患者的舞蹈样症状。
6.2 研究性药物
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1R agonists）领域对PD的研究主要集中于exenatide和liraglutide。Exenatide治疗轻中度PD患者的III期研究结果待定。Nilotinib可能增强多巴胺代谢，II期研究显示其具有合理安全性谱且可在PD患者CSF中检测到。铁螯合剂PBT434是喹唑啶酮类新型化合物，短期应用去铁酮在PD患者中安全并与特定脑区铁降低相关。熊去氧胆酸可促进线粒体ATP产生，可能通过改善线粒体功能障碍改善PD病理生理。
7 结论与未来方向
实验证据凸显PD与免疫功能障碍的显著关联，主要表现为细胞免疫和体液免疫反应减弱、炎症细胞激活及整体免疫功能紊乱。神经炎症不仅影响多巴胺能神经元存活，还可能通过一系列复杂分子机制加速神经退行性病变进程。然而，尽管广泛研究揭示了PD与免疫系统的联系，具体致病机制仍需进一步探索，先天免疫和适应性免疫应答与神经退行性病变的时间关系尚未完全阐明。
尽管PD免疫病理学的解读取得显著进展，若干重大障碍仍阻碍免疫治疗策略向有意义的临床结局转化。首先，迫切需要经证实的生物标志物以实现精准患者分型和早期干预。大多数当前临床试验招募有症状阶段参与者，此时神经退行性病变已广泛存在。识别可靠的生物标志物（如CSF α-syn种子物种、外周免疫特征或神经炎症显像配体）对选择最可能获益的队列和确定最佳治疗窗口至关重要。其次，干预时机仍是成功的关键决定因素。越来越多的证据表明，靶向α-syn或神经炎症的免疫治疗在PD前驱期或早期阶段可能最有效。鉴于PD的多因素性质，单一通路（如细胞外α-syn清除）单药治疗的局限性日益明显，合理的联合治疗——将免疫调节与抗炎剂、线粒体稳定剂或基因治疗相结合——可能产生协同效应并克服通路冗余。此外，克服CNS药物递送的限制仍是核心挑战，双特异性抗体工程化受体介导转胞吞、聚焦超声辅助BBB调节和鼻内递送系统等创新方法为增强脑药物暴露和治疗效力提供有前景的途径。
未来研究还必须整合精准医学框架。鉴于PD在免疫特征、遗传背景和进展速率方面的显著异质性，基于免疫表型和分子亚型分型的个体化策略可能显著放大治疗影响。该领域应从纯粹细胞外α-syn中和的传统范式转向更全面的机制理解，包括靶向细胞内致病性物种、调节神经免疫串扰，以及阐明先天和适应性免疫在不同疾病阶段的动态相互作用。这些优先事项共同强调从经验性、单一切入方法向早期、靶向和多模式免疫治疗策略的必要转变，这可能最终释放PD免疫干预的全部潜力。
