《Journal of Functional Foods》：Blueberry ellagic acid attenuates potassium oxonate-induced hyperuricemia and renal injury in mice
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为探究蓝莓鞣花酸（BEA）对高尿酸血症的作用，研究人员通过腹腔注射氧嗪酸钾（300 mg/kg）建立小鼠高尿酸血症模型。随后分析肾功能指标、组织病理学、炎症因子、氧化应激指标以及肠道菌群和代谢物。结果表明，BEA显著改善肾脏病理变化；提高高尿酸血症小鼠的抗氧化
为探究蓝莓鞣花酸（BEA）对高尿酸血症的作用，研究人员通过腹腔注射氧嗪酸钾（300 mg/kg）建立小鼠高尿酸血症模型。随后分析肾功能指标、组织病理学、炎症因子、氧化应激指标以及肠道菌群和代谢物。结果表明，BEA显著改善肾脏病理变化；提高高尿酸血症小鼠的抗氧化能力；降低促炎因子水平；通过调节葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）、尿酸盐转运蛋白1（URAT1）和有机阴离子转运蛋白1（OAT1）降低尿酸水平；增加肠道菌群的丰富度；改善肠道菌群组成，导致差异丰度代谢物的形成，这些代谢物主要富集于氨基酸生物合成、甘油磷脂代谢和赖氨酸降解途径。总之，BEA减少氧化损伤和炎症，改善肠道菌群，调节氨基酸和脂质代谢，从而缓解高尿酸血症。
高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）是一种因嘌呤代谢紊乱导致血尿酸（uric acid, UA）水平异常升高的常见代谢性疾病，与痛风、心脑血管疾病及慢性肾病密切相关。尿酸主要通过肾脏排泄，其重吸收与分泌受葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter 9, GLUT9）、尿酸盐转运蛋白1（urate transporter 1, URAT1）及有机阴离子转运蛋白1（organic anion transporter 1, OAT1）等转运蛋白调控。高尿酸状态下，氧化应激与炎症反应加剧肾损伤：核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）作为关键抗氧化转录因子，在氧化应激下发生核转位以发挥保护作用；而硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein, TXNIP）可激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3）炎症小体，释放促炎因子。此外，HUA患者肠道菌群丰富度与组成发生显著改变，菌群代谢物参与嘌呤与尿酸代谢。蓝莓富含鞣花酸（ellagic acid, EA），后者具有抗氧化、抗炎等多种生物活性，但其在HUA中的作用机制尚不明确。为此，研究人员开展本研究，旨在探讨蓝莓鞣花酸（blueberry ellagic acid, BEA）对氧嗪酸钾诱导的小鼠HUA及肾损伤的缓解作用，为天然产物治疗HUA提供理论依据。该论文发表在《Journal of Functional Foods》。
研究人员采用40只SPF级雄性昆明小鼠（5–6周龄，20–24 g，购自长沙天勤生物技术有限公司），随机分为正常对照组（NC）、HUA模型组（MC）、低剂量BEA组（LD，50 mg/kg体重）和高剂量BEA组（HD，300 mg/kg体重）。除NC组外，其余各组每日腹腔注射氧嗪酸钾（300 mg/kg）建立HUA模型，BEA组在注射后1小时灌胃BEA，连续14天。实验结束后，检测血清UA、肌酐（CRE）、尿素氮（BUN）及肝脏黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XOD）活性；评估肾组织氧化应激指标（超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px、过氧化氢酶CAT、丙二醛MDA）及炎症因子（IL-6、TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-18）；采用Western blot检测尿酸盐转运蛋白（URAT1、GLUT9、OAT1）及Nrf2、TXNIP、NLRP3、ASC、caspase-1蛋白表达；通过16S rRNA基因扩增测序分析盲肠内容物菌群；采用非靶向液相色谱-质谱联用（LC-MS）代谢组学分析代谢物变化。
研究结果如下：
3.1 BEA减轻高尿酸血症和肾损伤：BEA显著降低MC组升高的血清UA、CRE、BUN及肝脏XOD活性；H&E染色显示MC组肾小管上皮细胞出现空泡变性，BEA干预后肾组织病理变化改善。
3.2 BEA调节氧化应激水平：BEA显著提高MC组降低的SOD、GSH-Px、CAT活性，并降低升高的MDA水平，提示BEA增强抗氧化能力。
3.3 BEA抑制肾炎症：BEA显著降低MC组升高的IL-6、TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-18水平，减轻炎症反应。
3.4 BEA调节肾尿酸盐转运蛋白表达：Western blot显示MC组URAT1和GLUT9蛋白表达升高，OAT1降低；BEA下调URAT1和GLUT9，上调OAT1，促进尿酸排泄。
3.5 BEA通过激活Nrf2缓解氧化应激：BEA促进Nrf2的核转位，增加核内Nrf2蛋白水平，同时降低胞质Nrf2，激活抗氧化防御。
3.6 BEA抑制TXNIP/NLRP3信号通路：BEA显著降低MC组升高的TXNIP、NLRP3、ASC、caspase-1蛋白表达，阻断炎症小体活化。
3.7 16S rRNA基因扩增测序：Alpha多样性分析显示MC组菌群丰富度和多样性（Chao1、Shannon指数）降低，BEA干预后升高；Beta多样性（NMDS）显示BEA明显改变菌群结构；门水平上MC组Firmicutes/Bacteroidota（F/B）比值升高，BEA降低该比值；属水平上BEA影响Akkermansia、Muribaculaceae等菌属的相对丰度。
3.8 代谢组学分析：PCA与OPLS-DA显示BEA显著改变代谢谱，共筛选出1142种差异代谢物（MC vs HD），主要类别为脂质和脂质样分子（27.332%）、有机酸及其衍生物（26.187%）和有机杂环化合物（20.131%）。KEGG富集分析显示差异代谢物主要富集于氨基酸生物合成、甘油磷脂代谢、赖氨酸降解等通路。
讨论部分总结指出，BEA通过下调XOD活性、调节肾尿酸盐转运蛋白（抑制URAT1和GLUT9，上调OAT1）降低血尿酸；通过促进Nrf2核转位增强抗氧化能力，并抑制TXNIP/NLRP3炎症小体活化减轻肾炎症；同时增加肠道菌群丰富度、改善菌群组成，调节氨基酸和脂质代谢，从而综合缓解HUA。结论：BEA通过下调XOD活性和调节肾尿酸盐转运蛋白表达发挥降尿酸作用；通过促进Nrf2核转位和抑制TXNIP/NLRP3炎症小体激活减轻肾损伤；同时增加肠道菌群丰富度，改善组成，调节氨基酸和脂质代谢，从而缓解高尿酸血症。
