《Journal of Global Antimicrobial Resistance》：Model-Informed Dosing Optimization of Colistin Sulfate in Critically Ill Patients With and Without Continuous Renal Replacement Therapy
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目的：本多中心研究旨在评估持续性肾脏替代治疗（CRRT）对危重症患者中硫酸黏菌素（CS）药代动力学的影响，并提出优化的给药方案。方法：研究人员从接受CS治疗的危重症患者中获取系列血样。采用经过验证的LC-MS/MS方法测定CS总浓度。利用NONMEM软件建立C
目的：本多中心研究旨在评估持续性肾脏替代治疗（CRRT）对危重症患者中硫酸黏菌素（CS）药代动力学的影响，并提出优化的给药方案。方法：研究人员从接受CS治疗的危重症患者中获取系列血样。采用经过验证的LC-MS/MS方法测定CS总浓度。利用NONMEM软件建立CS的群体药代动力学（PopPK）模型，并识别影响其药代动力学的协变量。基于目标达成概率进行蒙特卡洛模拟以优化给药方案。还评估了硫酸黏菌素的临床疗效、微生物学清除率和不良事件。进行逻辑回归分析以识别临床成功的预测因素。结果：共纳入123例危重症患者，获得370个血药浓度测量值。其中29例患者（23.6%）在CS治疗期间接受了CRRT。最终PopPK模型以二室结构为最佳表征，肌酐清除率和CRRT显著影响CS清除率。蒙特卡洛模拟显示，接受CRRT的患者需要更高剂量，且使用负荷剂量有助于快速达到目标。总体而言，68.3%的患者获得临床成功，细菌清除率为65.0%。临床疗效与较长治疗持续时间呈正相关，与使用血管活性药物呈负相关。值得注意的是，21.9%的患者在CS治疗期间发生急性肾损伤。结论：本研究强调了CRRT对危重症患者CS药代动力学的影响，需要更高剂量，并建议使用负荷剂量以快速达到目标。
**论文解读：模型引导的硫酸黏菌素在危重症患者中的剂量优化**
**研究背景与意义**
多药耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）感染已成为全球性的重大挑战，导致高发病率、死亡率和治疗成本。硫酸黏菌素（CS）作为多黏菌素E的活性形式，在中国被重新批准用于MDR-GNB感染的治疗，但其临床药代动力学（PK）数据仍然有限。目前，针对CS的群体药代动力学（PopPK）研究样本量较小（分别为42例和20例），且未评估持续性肾脏替代治疗（CRRT）或负荷剂量调整的影响。危重症患者常伴有生理功能改变（如液体超负荷、灌注改变、蛋白结合变化及代谢改变），这可能影响抗菌药物的PK。CRRT可改变亲水性药物的清除与分布，而多黏菌素可能被透析膜部分保留，因此有必要在更大队列中研究CS在CRRT条件下的PK，并建立PopPK模型以指导合理给药。该论文发表在《Journal of Global Antimicrobial Resistance》。
**主要关键技术方法**
本研究为双中心回顾性观察研究，样本来自温州医科大学附属第一医院和上海瑞金医院（2020年9月至2023年12月）。采用经过验证的LC-MS/MS法测定CS血浆总浓度。利用NONMEM软件建立PopPK模型，识别协变量（包括肌酐清除率CrCL和CRRT）。通过蒙特卡洛模拟计算不同给药方案在各最低抑菌浓度（MIC）下的目标达成概率（PTA）。同时，采用逻辑回归分析临床成功的独立预测因素。
**研究结果**
**3.1 患者特征**：共纳入123例危重症患者（男性93例，年龄65.44±16.39岁），其中29例（23.58%）接受CRRT。最常见的病原菌为鲍曼不动杆菌（A. baumannii，74.8%），其次为肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae，43.9%）和铜绿假单胞菌（P. aeruginosa，22.76%）。71.54%的患者接受机械通气。
**3.2 群体药代动力学分析**：最终PopPK模型为二室模型，肌酐清除率（CrCL）和CRRT显著影响CS清除率（CL）。典型CL值：非CRRT患者为1.496 L/h，CRRT患者为1.895 L/h。模型通过拟合优度图、自举法（成功率98.3%）和预测校正可视化预测检验验证，参数估计可靠。
**3.3 药物治疗与临床结局**：68.29%的患者获得临床成功，细菌清除率为65.04%。14天和30天全因死亡率分别为4.9%和6.5%。多变量逻辑回归分析显示，较长CS治疗持续时间（P=0.036）是临床成功的独立保护因素，而使用血管活性药物（P=0.001）是独立危险因素。21.95%的患者在CS治疗期间发生急性肾损伤（AKI），未出现皮肤色素沉着。
**3.4 蒙特卡洛模拟**：针对不同MIC和CrCL水平的模拟显示，当MIC≤0.5 μg/mL时，所有给药方案PTA>90%；当MIC=1 μg/mL时，每日1.5 MIU可达到PTA≥90%；当MIC=2 μg/mL时，需根据CrCL调整剂量。对于CRRT患者，在MIC≤0.5 μg/mL时，每日1.5 MIU不足，需增至2.0 MIU。负荷剂量模拟表明，使用负荷剂量（如0.75 MIU/1.0 MIU）可更快达到稳态暴露。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，该研究首次将CRRT作为CS清除率的协变量，发现CRRT显著增加CS清除，需更高剂量以实现PK/PD目标（fAUC
0–24/MIC≥10）。与既往研究一致，CrCL是影响CS清除的关键协变量，但仅在MIC=2 μg/mL时需根据肾功能调整剂量，同时需警惕肾毒性。CS治疗持续时间与临床成功正相关，而血管活性药物使用为负相关因素。负荷剂量有助于快速达到治疗暴露。研究局限性包括：人群主要为老年人，可能限制外推性；PK/PD目标基于小鼠模型；样本量有限难以确定临床PK/PD目标；未探索不同CRRT模式的影响。
结论翻译：本研究为危重症患者中CS的药代动力学提供了新见解，并强调了CRRT对CS清除的显著影响。研究人员证明CRRT显著增加CS清除，需要调整给药策略以达到最佳PK/PD目标。此外，研究结果进一步强调了治疗持续时间是临床成功的保护因素，并支持使用负荷剂量以快速达到治疗暴露。这些结果为优化接受CRRT患者的CS给药提供了依据，同时需要进一步研究验证和完善给药策略。
