输血依赖性β-地中海贫血患者接受Exagamglogene Autotemcel（exa?cel）治疗后无效红细胞生成得以纠正且铁稳态恢复正常

《American Journal of Hematology》：Correction of Ineffective Erythropoiesis and Normalization of Iron Homeostasis After Exagamglogene Autotemcel in Transfusion-Dependent β-Thalassemia

　　

摘要：Exagamglogene autotemcel（exa?cel）是一种一次性、离体、CRISPR?Cas9基因编辑细胞疗法，获准用于12～35岁输血依赖性β?地中海贫血（transfusion?dependent β?thalassemia，TDT）患者。在一项Ⅲ期研究（CLIMB THAL?111）中，exa?cel治疗可使胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin，HbF）再激活并提高总血红蛋白（total hemoglobin，Hb）水平，91%的受试者获得脱离输血依赖。研究人员在此报告exa?cel治疗对无效红细胞生成（ineffective erythropoiesis，IE）及铁稳态指标的影响，这些为CLIMB THAL?111及CLIMB?131长期随访研究中的次要和探索性终点。exa?cel输注前所有受试者均接受规律红细胞输注及铁螯合治疗（iron chelation therapy）。截至数据截止日（2025年4月），98%（56例中55例）受试者脱离输血依赖≥12个月，38例（68%）停用排铁治疗（iron removal therapy，平均停药时长19.4个月）。脱离输血依赖并停用排铁治疗后，所有受试者促红细胞生成素样激素红细胞生成素调节因子（erythroferrone，Erfe）浓度下降，铁调素（hepcidin）水平恢复正常，提示无效红细胞生成被纠正、铁稳态恢复。进一步支持该发现的是，关键红细胞生成生物标志物——促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、网织红细胞计数及可溶性转铁蛋白受体（soluble transferrin receptor，sTfR）亦改善并呈趋于正常的变化趋势。铁过载生物标志物包括血清铁蛋白（ferritin）、肝铁浓度（liver iron concentration，LIC）及心脏T2*值下降后于随访期间保持稳定，即便在停用排铁治疗后亦然。上述结果表明，exa?cel通过再激活HbF使TDT患者获得脱离输血依赖的同时，可实现有效红细胞生成恢复及铁稳态重建。（CLIMB THAL?111与CLIMB?131；ClinicalTrials.gov注册号NCT03655678与NCT04208529）

本文解读基于发表于《American Journal of Hematology》的论文《Correction of Ineffective Erythropoiesis and Normalization of Iron Homeostasis After Exagamglogene Autotemcel in Transfusion?Dependent β?Thalassemia》。

研究背景

β?地中海贫血（β?thalassemia）是因β?珠蛋白基因（HBB）突变导致成人血红蛋白（HbA，α₂β₂）β链合成减少或缺失，α:β珠蛋白链比例失衡，引起无效红细胞生成（ineffective erythropoiesis，IE；骨髓红系前体在成熟过程中发生凋亡，未能产出成熟红细胞）及溶血性贫血。需终身定期红细胞输注者归类为输血依赖性β?地中海贫血（transfusion?dependent β?thalassemia，TDT）。TDT原发病理——无效红细胞生成使红系前体大量扩增并分泌红细胞生成素调节因子（erythroferrone，Erfe），Erfe抑制肝脏合成铁调素（hepcidin），导致肠道铁吸收增加及组织铁蓄积；反复输血亦额外加重铁过载。铁过载可引发心肌、肝脏及内分泌器官损伤，是TDT主要致死致残原因。现有标准治疗（输血＋铁螯合）负担重且无法根治无效红细胞生成。Exagamglogene autotemcel（exa?cel）是通过离体CRISPR?Cas9编辑自体CD34⁺造血干/祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs），靶向破坏BCL11A基因红系特异性增强子以再激活胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin，HbF；α₂γ₂）合成的基因编辑疗法。Ⅲ期CLIMB THAL?111研究显示exa?cel使91% TDT患者脱离输血依赖，本研究进一步探讨exa?cel能否纠正无效红细胞生成及恢复铁稳态——这是评估其"功能性治愈"潜力的核心问题。

主要关键技术方法

研究人员对CLIMB THAL?111（Ⅲ期单臂开放标签exa?cel治疗TDT，年龄12～35岁，N＝56）及后续长期随访CLIMB?131（NCT04208529，最长随访至数据截止2025年4月，中位46.2个月）进行生物标志物分析。基线定义为动员前最近一次非缺失测量值。次要/探索性终点包括：红细胞生成标志物——促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、网织红细胞计数、可溶性转铁蛋白受体（soluble transferrin receptor，sTfR）、Erfe、骨髓髓:红比（myeloid:erythroid ratio，M:E）；铁稳态与铁过载标志物——hepcidin、血清铁蛋白、肝铁浓度（liver iron concentration，LIC；肝脏MRI R2）、心脏铁含量（cardiac iron content，CIC；心脏MRI T2）。铁去除治疗（iron removal therapy，IRT；铁螯合和/或放血）由研究者根据指南决定是否重启及停用（停用标准：脱离输血依赖且Hb＞10 g/dL、铁蛋白＜500 μg/L和/或LIC＜5 mg/g）。数据分析采用全分析集（full analysis set，FAS），连续变量按时间点汇总描述，不做假设检验。

研究结果

3.1 Participant Demographics and Baseline Clinical Characteristics

56例TDT患者入组（青少年35.7%，成人64.3%；β⁰/β⁰及类似基因型62.5%），基线年均输浓缩红细胞37.0单位，平均LIC 4.7 mg/g，心脏T2*均值34.1 ms（无心脏铁过载），全部基线接受铁螯合治疗。

3.2 Changes in Total and Fetal Hemoglobin Following Exa?cel

exa?cel输注后第2个月起总Hb及HbF升高，第3个月HbF成为总Hb主要成分并呈全细胞分布（pancellular distribution），第6个月达平台并维持随访期；平均总Hb处于正常或近正常范围。55例（98%）获得≥12个月脱离输血依赖。全部受试者重启IRT（30%单用螯合、34%单用放血、36%联用），中位启动螯合6.6个月、放血9.4个月；至数据截止38例（68%）已停用IRT≥6个月（中位停药19.4个月）。

3.3 Assessment of Biomarkers of Erythropoiesis

EPO于exa?cel后早期一过性升高（移植后造血恢复反应），随后随Hb上升而下降，第9个月达稳态——略高于参考上限（与HbF高氧亲和力致肾氧感知偏差引起代偿性EPO升高相符）。Erfe于第6个月开始下降（均值12.81 μg/L），第15个月降至正常/近正常水平（均值7.22 μg/L）并维持至第60个月；Hb较低者Erfe降幅较小。网织红细胞计数短暂升高后稳定于轻度升高水平（脾切除者更高，符合脾脏扣留减少），sTfR稳定于略高于参考范围。部分受试者骨髓M:E比呈趋近正常趋势（红系前体需求减少）。综合提示无效红细胞生成被纠正，有效红细胞生成恢复。

3.4 Assessment of Biomarkers of Iron Overload and Iron Homeostasis

IRT治疗期间血清铁蛋白、LIC及心脏铁（T2*改善）下降；停用IRT后上述铁过载指标均保持稳定，无再蓄积。关键的是，hepcidin在所有受试者中未被抑制，稳定在正常或高于正常上限——即便停用IRT后亦然，表明不存在无效红细胞生成驱动的Erfe介导hepcidin抑制。证实铁稳态恢复正常，与遗传性持久性胎儿血红蛋白（hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH）表型不同，也不同于非输血依赖型β?地中海贫血（non?transfusion?dependent β?thalassemia，NTDT；后者仍有hepcidin抑制及铁过载倾向）。

讨论与结论翻译

本研究表明，exa?cel治疗使TDT患者获得持续脱离输血依赖的同时，伴随Erfe下降、hepcidin正常化、红细胞生成生物标志物改善及铁过载指标在停用排铁治疗后稳定，证实无效红细胞生成得以纠正且铁稳态恢复。EPO稳态略高与HbF高氧亲和力相关，网织红细胞及sTfR轻度升高反映含HbF红细胞较短寿命（约70天 vs 成人红细胞约120天）及脾状态，属生理性适应。exa?cel区别于异基因造血干细胞移植及β珠蛋白基因添加疗法（beti?cel；LentiGlobin?），首次在停用排铁治疗后证实无铁再蓄积且同步提供无效红细胞生成相关生物标志物（Erfe、hepcidin）动态变化证据。局限性为单臂无对照、样本量偏小及部分随访时间尚短，CLIMB?131 13年长期随访将进一步明确耐久性及对并发症进展的影响。综上，CLIMB THAL?111和CLIMB?131试验的生物标志物数据提供支持性证据：exa?cel治疗后输血依赖性β?地中海贫血患者的无效红细胞生成得到纠正，铁稳态恢复正常，进一步确认exa?cel有望为TDT患者提供一次性功能性治愈。