《American Journal of Hematology》：Therapeutic Outcomes in VEXAS Syndrome: A Multicenter Comparative Cohort of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Hypomethylating Agents
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去甲基化药物（hypomethylating agents，HMA）和异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，alloHSCT）均已在VEXAS中显示出缓解效果；然而，缺乏比较
去甲基化药物（hypomethylating agents，HMA）和异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，alloHSCT）均已在VEXAS中显示出缓解效果；然而，缺乏比较性数据。研究人员开展了一项多中心回顾性分析，纳入66例确诊为VEXAS综合征并接受HMA（n?=?35）或alloHSCT（n?=?31）治疗的患者。两组在基线特征方面，如遗传学特征、合并症和体能状态方面总体均衡，但HMA组年龄更大。自治疗开始起的中位随访时间为18个月（95% CI：11–26），共报告14例（21%）死亡（alloHSCT组n?=?3；HMA组n?=?11）。在alloHSCT队列中所有可评估患者中，全部患者均达到分子学缓解，且相当比例的患者停用了糖皮质激素（58%）。相比之下，HMA治疗的分子学缓解率较低但仍具有临床意义（22%），糖皮质激素停用率亦较低（6%）。在真实世界情境下，HMA治疗具有较高的停药率，这与毒性或疗效不足有关。在校正年龄和Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）的多变量分析中，alloHSCT与总生存期（overall survival，OS）改善相关（HR?=?0.20，95% CI：0.05–0.81；p?=?0.024）。这一相关性在多项辅助敏感性分析中均保持一致，包括限制于适合移植的患者、年龄≤?75岁的患者、1:1匹配分析以及基于倾向评分的加权分析。尽管受回顾性研究设计限制，这些结果提示，对于经筛选的VEXAS患者，alloHSCT仍然是一种有吸引力且可能具有治愈潜力的治疗策略。这些发现仍需前瞻性研究加以验证。
VEXAS综合征是一种近年来被明确识别的获得性血液炎症性疾病，其本质是由UBA1基因体细胞突变驱动的造血干/祖细胞异常，继而引发全身性炎症和骨髓功能障碍。该综合征名称来源于其核心特征：空泡（vacuoles）、E1酶（E1 enzyme）、X连锁（X-linked）、自身炎症性（autoinflammatory）和体细胞突变（somatic）。研究背景在于，这类疾病兼具风湿免疫异常与血液系统异常双重表型，患者多为50岁以上男性，常表现为中性粒细胞性皮病、软骨炎、肺部浸润、巨幼红细胞性贫血、血小板减少以及进行性骨髓衰竭，且相当一部分患者同时符合骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）诊断标准。临床管理长期困难重重，糖皮质激素虽可在疾病早期控制炎症，但多数患者很快形成激素依赖，且常需维持较高剂量，导致显著代谢毒性与感染风险。传统激素减量药物以及JAK抑制剂、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）或IL-1抑制剂等靶向抗炎治疗，通常只能暂时缓解症状，难以清除UBA1突变克隆，也无法根本改变骨髓衰竭的自然病程。因此，围绕突变克隆本身的疾病修正策略成为研究重点，其中以去甲基化药物（HMA），尤其是阿扎胞苷（azacitidine，AZA），以及异基因造血干细胞移植（alloHSCT）最受关注。既往研究已提示两者均可带来临床和分子学缓解，但二者缺乏直接比较证据，这正是本研究开展的现实必要性。
本研究发表于《American Journal of Hematology》，研究人员通过多中心回顾性队列设计，对VEXAS综合征中HMA与alloHSCT两种治疗策略进行了系统比较，重点评估总生存期、糖皮质激素停用情况以及分子学缓解，并在年龄、合并症负担等关键混杂因素基础上进行校正分析。研究的核心结论是：相较于HMA，alloHSCT与更优总生存期、更高分子学缓解率以及更高糖皮质激素停用率相关；虽然HMA在部分患者中仍具有一定疾病修正作用，但其真实世界停药率较高，且毒性和疗效不足限制了总体获益。上述结果支持alloHSCT在适宜患者中仍是最具吸引力且可能实现持久缓解甚至治愈的策略，而HMA则可作为不能立即接受移植患者的较低强度替代方案。该研究的重要意义在于，首次从比较性临床队列角度为VEXAS综合征治疗路径选择提供了证据基础，也为未来前瞻性随机研究建立了临床均衡依据。
在技术方法方面，研究纳入2019年3月至2025年8月6家中心连续收治的、年龄≥18岁且经分子学证实存在UBA1突变的VEXAS患者，共66例，其中Mayo Clinic 44例、New York University 9例、University of Kansas 5例、Emory University 4例、University of Michigan 3例、University of Washington 1例。研究采用靶向二代测序（next-generation sequencing，NGS）检测UBA1突变，以变异等位基因频率（variant allele fraction，VAF）评估克隆负荷，并在部分患者中使用微滴数字聚合酶链反应（droplet digital polymerase chain reaction，ddPCR）进行高敏感度分子学缓解评估。统计学上以Kaplan–Meier法分析OS，采用Cox回归校正年龄与CCI，并通过≤75岁亚组分析、1:1匹配及基于倾向评分的逆概率加权（inverse probability treatment weighting，IPTW）开展敏感性分析；糖皮质激素停用则采用竞争风险模型评估。
3.1 Patient Characteristics
研究人员首先描述了整体队列的临床特征。168例筛查对象中，66例满足纳入标准，全部为男性，中位治疗年龄69岁。自确诊至治疗的中位时间为11个月，既往VEXAS治疗线数中位数为3线。治疗指征以糖皮质激素难治性炎症最常见，其次为进行性骨髓衰竭或合并髓系肿瘤，另有部分患者同时存在两类问题。所有患者治疗前骨髓原始细胞均<5%，42%伴发MDS，22%存在异常核型，40%带有髓系共突变。最常见的UBA1变异为p.Met41Thr、p.Met41Val和p.Met41Leu。两组在遗传学、合并症及体能状态方面总体相当，仅HMA组年龄更大，提示后续比较需充分考虑年龄因素。
3.2 Clinical Outcomes in the Overall Cohort
在总体临床结局分析中，中位随访18个月，共14例死亡。整体队列中位OS未达到，且至末次随访有30%患者停用糖皮质激素，中位停药时间为7个月。值得注意的是，无患者进展为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。单因素分析显示，alloHSCT、较好的Karnofsky体能状态（KPS）、较低的ECOG评分以及正常细胞遗传学与更优OS相关。这一结果提示，治疗方式本身以及患者基础功能状态、细胞遗传学特征均可能影响预后。
3.3 Allogeneic HSCT Cohort
在alloHSCT队列中，共31例患者接受移植，中位年龄65岁，自诊断至移植中位13个月。治疗前中位UBA1 VAF为71%，既往治疗中位3线。该组最常见治疗指征仍为糖皮质激素难治性炎症。42%患者伴发MDS，14%存在异常核型，33%存在髓系共突变。移植供者来源包括全相合同胞、全相合无关供者、非全相合无关供者及半相合供者；预处理方案以减低强度预处理为主，移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）预防多采用移植后环磷酰胺（post-transplant cyclophosphamide，PtCy）联合他克莫司（tacrolimus）和吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil）。结果显示，alloHSCT组中位随访20个月时仅3例死亡，中位OS未达到；58%患者成功停用糖皮质激素，中位停药时间7个月；所有可评估患者均实现分子学缓解。由此可见，alloHSCT不仅能够显著抑制炎症和减少激素依赖，更可有效清除UBA1突变克隆。
3.4 HMA Cohort
HMA队列共35例患者，53%接受HMA治疗，其中77%使用AZA，中位治疗5个周期。HMA组患者年龄更大，中位72岁，自诊断至治疗时间更短。该组中位治疗前UBA1 VAF为69%，43%伴发MDS，30%存在异常核型，48%存在髓系共突变。与alloHSCT组类似，主要治疗指征仍为糖皮质激素难治性炎症。末次随访时，HMA组共有11例死亡，中位OS为29.6个月。49%患者停药，主要原因包括感染并发症、持续性严重细胞减少和疗效不足。仅6%患者停用糖皮质激素，22%可评估患者获得分子学缓解。该结果说明，HMA虽具一定抗克隆和减炎潜力，但整体疗效明显弱于alloHSCT，且治疗耐受性不足。
3.5 Impact of Treatment on Survival
在治疗方式对生存的影响分析中，研究人员发现alloHSCT组OS显著长于HMA组。即使在校正年龄和CCI后，alloHSCT仍与更优OS显著相关，HR为0.20。进一步从确诊时点计算OS、进行12个月landmark分析以及与其他预后变量进行比较，结果均保持一致。为了增强回顾性研究结论的稳健性，研究还开展多项敏感性分析：在≤75岁患者中、仅纳入接受AZA的HMA患者时、仅分析符合移植资格患者时，以及在接受≥4个HMA周期患者中，alloHSCT的生存优势总体仍然存在。虽然在接受>6个HMA周期的小样本亚组中，OS差异未达统计学显著，但研究明确指出该分析样本量有限，解释应保持谨慎。1:1年龄和CCI匹配以及加入IPTW后的模型均重复验证了alloHSCT的生存优势。
3.6 Patients Receiving HMA Prior to alloHSCT
有5例后续接受alloHSCT的患者在移植前曾因合并MDS接受HMA治疗，中位4个周期，且均未见临床应答。将这部分患者排除后，alloHSCT相对于HMA的生存优势仍保持显著，说明研究主要结论并非由“桥接治疗”患者驱动。
3.7 Glucocorticoid Discontinuation and Molecular Remission
在糖皮质激素停用和分子学缓解方面，竞争风险模型显示，alloHSCT与显著更高的糖皮质激素停用累积发生率相关。12个月糖皮质激素停用率在alloHSCT组为34.1%，而HMA组仅为5.0%。在分子学层面，alloHSCT组可评估患者中24/24达到分子学缓解，而HMA组仅5/23达到分子学缓解，差异显著。部分分子学缓解病例进一步经ddPCR确认，且至末次随访未见UBA1突变克隆重新出现。该结果从分子病理层面强化了alloHSCT可能具备根治潜力的判断。
3.8 Treatment Toxicities
毒性分析显示，HMA组近半数患者因不良事件或疗效不足停药，其中最主要原因为反复感染/脓毒症、严重持久性细胞减少和无应答；43%停药直接归因于毒性。且HMA组11例死亡中有8例发生在停药之后，提示停药与不良结局关系密切。alloHSCT组则出现一定比例GVHD，其中急性2级GVHD为13%，未见3–4级急性GVHD，19%发生中重度慢性GVHD。死亡原因以感染和肺部GVHD为主。总体看，alloHSCT虽伴随移植相关风险，但在本队列中可控；而HMA的长期持续给药能力则成为真实世界应用中的主要瓶颈。
讨论部分指出，自2020年VEXAS综合征被识别以来，其治疗始终面临“症状控制”与“克隆清除”之间的张力。既往抗炎治疗虽可暂时减轻炎症，却难以改变疾病根基。该研究首次对alloHSCT与HMA进行了比较，显示alloHSCT在OS、分子学缓解和糖皮质激素停用方面均占优。研究同时强调，HMA并非无效，而是在耐受并能完成足够疗程的患者中可能实现有意义的疾病控制，因此未来可进一步探索其作为移植桥接治疗的定位。研究还发现，alloHSCT、较好体能状态和正常细胞遗传学与生存改善相关，而UBA1变异亚型和共突变并未独立预测预后。局限性方面，作者明确指出研究为回顾性设计，存在选择偏倚、潜在不死时间偏倚以及样本量有限等问题，尽管已通过多种统计策略进行缓解，但残余混杂仍无法完全排除。
研究结论部分可译为：对于经过适当筛选的VEXAS患者，alloHSCT可提供持久缓解乃至治愈的可能；而HMA则为暂不适合立即接受移植的患者提供了一种强度较低、具有疾病修正作用的治疗选择。仍需开展前瞻性研究，以优化风险分层、治疗序贯，并明确HMA作为移植桥接策略的角色。
