《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Onasemnogene Abeparvovec in Patients With SMA: Interim Results of the RESTORE Registry in Japan
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目的
关于Onasemnogene Abeparvovec（OA；Zolgensma）输注这一一次性基因替代治疗用于日本脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的安全性与有效性，真实世界数据仍然有限。研究人员旨在增进对OA在日本真实世界结局的理解。
方法
本文报告了
目的
关于Onasemnogene Abeparvovec（OA；Zolgensma）输注这一一次性基因替代治疗用于日本脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的安全性与有效性，真实世界数据仍然有限。研究人员旨在增进对OA在日本真实世界结局的理解。
方法
本文报告了日本OA上市后监测的5年期中期结果，该监测为RESTORE登记研究（NCT04174157）的一部分。
结果
共有80例患者登记并接受OA治疗（单药治疗：30%；桥接至OA或转换至OA：54%）。症状起始时年龄中位数（最小值，最大值）为3.0（0，18）个月，OA输注时为10.0（0，24）个月。各有40例患者（50.0%）携带2份或3份survival motor neuron 2（SMN2）基因拷贝。10例患者经新生儿筛查发现。98.8%的患者报告了与OA相关的不良事件（严重者：26.3%；无死亡）。92.5%的患者发生特别关注不良事件，包括肝毒性（90.0%）、一过性血小板减少症（62.5%）、心脏不良事件（33.8%）和血栓性微血管病（5.0%）。自OA给药起3年的无事件生存率为93.0%。有1例因疾病进展死亡。在39例具有2次或以上发育里程碑评估的患者中，64.1%达成新的发育里程碑，15.4%维持原有里程碑。Philadelphia儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试（CHOP INTEND）评分在81.8%（54/66）的患者中增加≥4分。
解释
日本SMA患者中OA的安全性特征与既往研究所见一致。在真实世界观察中，患者在运动里程碑或运动功能评分方面表现出改善或维持，且这种获益在观察期内持续存在。
试验注册
NCT04174157（ClinicalTrials.gov）
这篇发表于《Annals of Clinical and Translational Neurology》的论文，报告了日本RESTORE登记研究中Onasemnogene Abeparvovec（OA）用于脊髓性肌萎缩症（SMA）的5年期中期结果，核心目标是补充日本人群中SMN1一次性基因替代治疗的真实世界证据。SMA是由survival motor neuron 1（SMN1，存活运动神经元1）基因缺失或突变导致的严重神经肌肉遗传病，其病理基础是SMN蛋白生成受损，进而引起运动神经元退变和进行性肌无力。既往临床试验已经证明OA可在症状前和症状性患者中发挥疗效，但日本患者在既往试验中的样本量有限，而且多数既往研究聚焦于OA单药治疗，难以充分反映临床实践中桥接治疗、序贯转换治疗和联合治疗等复杂用药模式下的结局。因此，有必要在上市后真实世界环境中系统评估其安全性与有效性，尤其是在不同SMA分型、SMN2拷贝数、是否经新生儿筛查（NBS）发现以及不同起始年龄等亚组中的表现。
研究人员开展的是日本全病例上市后监测，并将数据纳入RESTORE登记研究（NCT04174157）。纳入对象为经遗传学确诊并接受OA治疗、且抗腺相关病毒9（AAV9）抗体阴性的SMA患者。本文分析截至2025年5月23日的数据，覆盖自2020年5月OA获批至2023年6月登记的患者，计划最长随访15年。研究主要收集基线人口学与临床特征、治疗模式、无事件生存（EFS）、运动发育里程碑、CHOP INTEND、Hammersmith Infant Neurological Examination Section 2（HINE-2，Hammersmith婴儿神经系统检查第2部分）和Hammersmith Functional Motor Scale Expanded（HFMSE，Hammersmith扩展功能运动量表）以及治疗后不良事件（AE）等信息。统计分析以描述性统计为主，用于呈现真实世界治疗过程中的安全性和有效性趋势。
从技术方法看，作者主要采用了登记研究与上市后监测相结合的真实世界观察设计；纳入日本接受OA治疗的全病例儿科SMA患者，并按OA输注年龄、SMN2拷贝数、治疗模式及NBS诊断路径进行分层；以EFS、运动发育里程碑、CHOP INTEND、HINE-2和HFMSE作为主要有效性指标，同时系统记录治疗期间出现的不良事件和特别关注不良事件（AESI）。样本来源为日本获批后接受OA治疗并进入RESTORE日本上市后监测队列的80例患者。
在患者构成方面，本次分析共纳入80例已登记并接受OA治疗的患者，OA输注时平均年龄为11.0个月，中位数为10.0个月；症状起始年龄中位数为3.0个月。绝大多数患者已随访超过2年。SMA 1型患者占78.3%，2型占21.7%，未见0型、3型或4型。70例患者在诊断时已有症状，最常见症状为肌张力低下和肢体无力。所有患者均完成SMN2拷贝数检测，其中2拷贝和3拷贝患者各占50.0%。仅10例患者经NBS发现，提示研究期间日本NBS覆盖率仍较低。治疗模式具有明显真实世界特征，除30.0%的OA单药治疗外，大量患者接受了桥接至OA、转换至OA或联合治疗，说明临床实践中的治疗路径较临床试验更为多样。
在“Patient Disposition”部分，研究显示80例患者中73例仍在随访，仅7例退出，包括1例死亡、4例失访和2例进入其他临床试验。这表明队列总体保持了较好的长期观察完整性，也为评价中长期结局提供了基础。
在“Patient Characteristics”部分，研究进一步明确了日本SMA患儿接受OA时的临床背景：多数患者在婴儿早期起病，但OA输注时间通常晚于症状出现时间；功能状态方面，<12个月且记录完整的患者均为不能独坐（non-sitter），较大年龄组中仅少数可坐或站立，反映入组人群在治疗前已存在不同程度的运动功能受损。
在“Treatment Characteristics”部分，结果表明日本真实世界中OA并非仅作为初始单药使用，而是常被纳入疾病修正治疗（disease-modifying treatment）序列中。桥接至OA占35.0%，转换至OA占18.8%，联合治疗占12.5%。转换至OA的首要原因是家长/照护者/患者决策，其次是替代治疗可及且获得报销。这提示治疗选择不仅受疾病本身影响，也与医疗可及性和家庭偏好密切相关。
在“Characteristics of Patients Diagnosed With SMA Following NBS”部分，10例经NBS确诊患者中，部分在确诊或登记时已出现症状，提示即使经筛查发现，仍需尽快完成评估和启动治疗。从遗传确诊到开始治疗的间隔，nusinersen/risdiplam最短可为0–9天，而OA为10–246天，显示基因替代治疗在实际应用中仍可能受到审批时点、临床条件及AAV9抗体等因素影响。
在“Safety”部分，研究显示OA在日本SMA患者中的安全性总体与既往试验和国际RESTORE中期分析一致，但某些AESI发生率较高。全部80例患者均出现治疗期间不良事件（TEAE），81.3%为≥3级，68.8%为严重TEAE；98.8%的患者发生与OA相关的TEAE，26.3%为与OA相关的严重TEAE。92.5%的患者出现AESI，且88.8%发生在OA输注后≤2周，提示早期监测尤为关键。最常见AESI为肝毒性（90.0%）、一过性血小板减少症（62.5%）、心脏不良事件（33.8%）和新发血液学异常（16.3%）；血栓性微血管病（TMA）发生率为5.0%。未观察到提示背根神经节毒性的症状，也未见新发恶性肿瘤。年龄分层结果显示，<3个月接受OA者多类TEAE和AESI发生率更低，尤其是肝毒性和一过性血小板减少症，提示更早治疗可能带来更好的安全性特征。全体患者均接受糖皮质激素预防和控制不良反应，平均泼尼松龙剂量为0.8±0.2 mg/kg/day，平均用药时长2.9个月。研究期间有1例患者死于呼吸衰竭，经判定与OA无因果关系。
在“Event-Free Survival”部分，3年EFS自首次治疗起为88.4%，自OA给药起为93.0%。研究将EFS定义为避免死亡或永久性通气支持，结果说明在真实世界人群中，大多数患儿在OA治疗后能够维持较稳定的生存与呼吸支持状态。
在“Motor Milestones”部分，39例具有至少2次发育里程碑评估的患者中，25例（64.1%）获得新的运动里程碑，6例（15.4%）维持原有里程碑，8例（20.5%）未获得新里程碑，且无人出现里程碑丧失。按SMN2拷贝数分层，2拷贝患者中60.0%获得新增里程碑，3拷贝患者中该比例为71.4%。按诊断途径比较，经NBS诊断的患者在各项里程碑达到时间上较临床诊断患者提前4–26个月，提示筛查和早治对运动发育时序具有明显优势。
在“CHOP INTEND”部分，66例患者有可分析数据。多数2拷贝和3拷贝患者评分随时间上升或保持稳定。2拷贝患者中，82.9%提高≥4分，82.9%达到总分≥40分；3拷贝患者中，80.6%提高≥4分，96.8%达到总分≥40分。4例经NBS诊断且有数据的患者中，3例评分提高≥4分，4例均达到≥40分。进一步分析显示，在随访间隔≥6个月且至少有两次评估的56例患者中，53.6%达到≥40分，35.7%维持≥40分，仅10.7%未达到该水平，提示OA对运动功能改善具有较稳定的持续性。
在“HINE-2”部分，20例至少完成2次评估的患者中，18例（90.0%）总分增加≥2分。无论按NBS与临床诊断分组、是否在诊断时有症状分组，还是按SMN2拷贝数分组，绝大多数患者均表现出临床意义上的改善，说明OA对婴幼儿神经运动发育的促进作用具有广泛一致性。
在“HFMSE”部分，30例具有至少2次评估的患者中，25例（83.3%）总分增加≥3分，仅1例（3.3%）下降≥3分。无症状确诊者和有症状确诊者、2拷贝和3拷贝患者中，多数均达到临床意义改善，进一步支持OA在较广泛真实世界亚群中的功能获益。
讨论部分指出，日本队列中OA的整体安全性与既往临床研究及国际登记研究基本相符，但肝毒性和一过性血小板减少症更常见。作者认为，这可能与NBS比例较低、OA输注年龄偏大、患儿体重较高导致相对剂量暴露增加，以及真实世界治疗路径更复杂等因素有关。研究同时强调，大多数不良事件发生在输注后早期，提示临床上应在治疗初期加强监测和干预。另一方面，有效性结果在运动里程碑、CHOP INTEND、HINE-2及HFMSE上均显示积极趋势，且不同治疗模式下OA后的运动功能变化整体相近。对于NBS，论文认为其临床价值突出：尽早识别和尽快启动疾病修正治疗，尤其是基因替代治疗，有助于更早获得运动里程碑并减少发育迟缓。研究也指出局限性，包括目前仍属中期分析、部分功能评估数据缺失、单队列设计无法直接与其他疗法比较，以及NBS确诊患者数量较少，限制了更深入的亚组解读。
研究结论部分可译为：总之，本研究报告了在日本真实世界临床环境中开展的、针对儿科SMA患者SMN1一次性基因替代治疗的全病例上市后监测结果。日本SMA患者接受OA输注后的安全性特征与既往报道的安全性特征一致。真实世界结果提示，患者的运动里程碑或运动功能评分出现改善或维持，且这种获益在观察期内持续存在。这些发现见于携带2份或3份SMN2基因拷贝的患者。持续随访预计将进一步阐明SMA患者尽早启动基因替代治疗的价值，其中也包括经NBS确诊的患者。
