急性颅内支架置入术中注血小板药物与静脉溶栓的交互作用：RESISTANT注册研究亚组分析

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Interaction of Intraprocedural Antiplatelets and Intravenous Thrombolysis in Acute Intracranial Stenting: RESISTANT Registry Subanalysis

　　

急性颅内支架置入术（acute intracranial stenting）是大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）导致急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者行血管内取栓（endovascular thrombectomy, EVT）时维持血管通畅的重要策略。术中抗血小板治疗（intraprocedural antiplatelet therapy, APT）对于预防急性支架内血栓形成至关重要，但其与静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）联合应用的出血风险尚不明确。研究人员旨在评估IVT联合保守与积极两种术中抗血小板策略在EVT需行颅内支架置入患者中的安全性。该研究基于RESISTANT注册研究（2016年至2023年），纳入823例成年患者，将术中APT分为保守方案（阿司匹林±口服P2Y₁₂抑制剂）与积极方案（含糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或坎格雷洛）。主要结局为症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage, sICH）与脑实质血肿（parenchymal hematoma type 1/2, PH1/PH2）的复合终点。多变量逻辑回归分析评估IVT与APT的关联及交互效应。研究结果显示，四组患者sICH-PH1-PH2发生率分别为：IVT+保守APT 9.3%、IVT+积极APT 10.7%、无IVT+保守APT 3.2%、无IVT+积极APT 9.9%。无交互项模型中，IVT（校正比值比adjusted odds ratio, aOR 1.18, 95%置信区间confidence interval, CI 0.58–2.27）和积极APT（aOR 2.10, 95% CI 0.92–5.69）均与sICH-PH1-PH2风险增加无独立关联。但交互模型显示，保守APT分层中IVT（aOR 5.84, 95% CI 1.07–43.92）和无IVT分层中积极APT（aOR 4.81, 95% CI 1.41–30.22）均与较高sICH-PH1-PH2几率相关，而IVT×APT交互项<1（aOR 0.15, 95% CI 0.02–0.94），提示联合效应在乘法几率尺度上呈减弱而非协同放大。研究结论表明，在EVT需行颅内支架置入的患者中，IVT与积极术中APT尚未发现协同增加出血风险；负性交互作用提示联合效应在乘法几率尺度上减弱，但接受两种治疗的患者相对于未接受任何治疗者仍处于出血风险增加状态。

该研究发表于《Annals of Clinical and Translational Neurology》，旨在探讨急性颅内支架置入术中静脉溶栓与不同强度术中抗血小板治疗方案联合应用的安全性。研究背景源于临床实践的重要困境：尽管血管内取栓技术在大血管闭塞性卒中治疗中取得显著进展，但约20%患者无法实现成功再灌注。颅内动脉粥样硬化性疾病所致大血管闭塞是取栓失败的常见原因之一，此时急性颅内支架置入成为挽救性治疗手段。然而，支架置入需依赖术中抗血小板治疗以维持管腔通畅，而静脉溶栓与抗血小板药物的联合应用可能增加出血风险，这一交互作用的性质此前缺乏充分证据。

研究人员基于国际多中心RESISTANT注册研究开展亚组分析，纳入2016年至2023年间36家卒中中心共823例患者数据，采用多变量逻辑回归模型系统评估静脉溶栓与两种抗血小板策略（保守方案：阿司匹林±口服P₂Y₁₂抑制剂；积极方案：含静脉糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或坎格雷洛）对出血复合终点（sICH-PH1-PH2）的影响，并重点检验二者的交互效应。

该研究使用的主要关键技术方法包括：基于国际多中心回顾性注册研究的临床队列数据（36家综合卒中中心，涵盖7个国家3个大洲）；多变量逻辑回归分析构建主效应模型和交互效应模型，校正年龄、入院NIHSS评分（National Institutes of Health Stroke Scale，美国国立卫生研究院卒中量表）、发病至再通时间、最终mTICI评分（modified Thrombolysis in Cerebral Infarction，改良脑梗死溶栓分级）、ASPECTS评分（Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score，阿尔伯塔卒中项目早期CT评分）及支架置入前取栓次数等协变量；采用Heidelberg出血分类标准 notification 脑出血分类标准 进行出血事件判定；通过分层分析和交互作用图可视化呈现效应修饰关系。

研究结果部分按照以下结构展开：

患者人群：研究纳入823例患者，其中无IVT+保守APT组130例（15.8%）、无IVT+积极APT组504例（61.2%）、IVT+保守APT组44例（5.3%）、IVT+积极APT组145例（17.6%）。组间基线特征显示，既往卒中、既往抗血小板用药、已知颅内动脉粥样硬化及串联病变比例在不同治疗组合间存在显著差异。

主要结局：四组sICH-PH1-PH2的粗发生率分别为3.2%（无IVT+保守APT）、9.9%（无IVT+积极APT）、9.3%（IVT+保守APT）和10.7%（IVT+积极APT）。无交互项的多变量模型中，IVT与积极APT均未显示与主要结局的独立关联。引入交互项后，保守APT分层中的IVT（aOR 5.84）和无IVT分层中的积极APT（aOR 4.81）分别与更高出血几率相关，而IVT×APT交互项aOR为0.15，提示联合效应在乘法尺度上减弱而非协同放大。

敏感性分析：在IVT联合积极APT的亚组（n=145）中，年龄、取栓次数、ASPECTS评分、积极抗血小板药物类型、围术期肝素使用及NIHSS评分均与sICH-PH1-PH2无显著关联。坎格雷洛为基础的方案粗sICH-PH1-PH2发生率（16.7%）高于糖蛋白IIb/IIIa抑制剂方案（9.8%），其中坎格雷洛单药治疗组达21.4%（3/14），但此为探索性比较。

次要结局：任意颅内出血发生率17.6%，组间无显著差异。术中支架闭塞率在保守APT组显著更高（无IVT+保守APT 27.0%；IVT+保守APT 33.3% vs 积极APT组约7%–9%，p<0.001）。成功再灌注率在无IVT+积极APT组最高（92.6%），IVT+积极APT组89.0%，IVT+保守APT组86.0%，无IVT+保守APT组82.5%（p=0.005）。90天良好功能结局（40.8%–47.6%）和死亡率（21.7%–31.2%）组间无显著差异。

讨论部分，研究人员首先指出本研究作为大型国际协作注册研究的亚组分析，提供了IVT与APT联合应用对出血并发症影响的真实世界数据。关于术中抗血小板治疗的安全性，现有证据多集中于糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，本研究发现积极APT虽未独立增加出血风险，但显著降低术中支架闭塞率并提高成功再灌注率，提示其对急性支架通畅的保护作用。关于静脉溶栓的安全性，既往研究亦未发现IVT增加此类患者的出血风险，本研究结果与之相符。关于联合应用的安全性，研究人员强调尽管药理学上两种治疗分别通过纤维蛋白溶解和血小板聚集抑制发挥作用的机制看似可能产生叠加效应，但交互分析显示其实际效应低于乘法模型的预期，即存在效应减弱而非风险放大。这一发现与急性颈动脉支架置入中观察到的现象形成有趣对比。研究人员同时指出，尽管联合治疗组的出血风险未呈协同升高，但相较于未接受任何治疗者仍处于风险增加状态，临床决策中仍需谨慎权衡。该研究的重要临床意义在于为IVT后需紧急行颅内支架置入患者的抗血小板策略选择提供了初步依据，同时也呼吁PISTAR（NCT06071091）和ICARUS（NCT06472336）等前瞻性研究进一步解答最优抗栓方案的问题。研究局限性包括回顾性设计固有的选择偏倚和残余混杂、各中心方案异质性、缺乏中心化的影像判读、特定亚组样本量不足以及药物层面的比较效力有限等。

研究结论：研究人员认为，在EVT需行颅内支架置入的患者中，IVT与积极术中APT各自在缺乏另一暴露时与出血风险增加相关。然而，负性IVT×APT交互作用提示二者的联合效应在乘法几率尺度上呈减弱而非协同。因此，同时接受两种治疗的患者相对于未接受任何治疗者仍处于出血风险增加状态。上述发现凸显了开展前瞻性研究以明确IVT治疗后需紧急颅内支架置入患者最优术中抗血小板策略的必要性。