综述：通道功能障碍作为多发性硬化与抑郁症共病的基础

《Archiv der Pharmazie-Chemistry in Life Sciences》：Channel Dysfunction as the Basis for Comorbidities in Multiple Sclerosis and Depression

　　

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病，常伴随重度抑郁症状，显著加重疾病负担并降低患者生活质量。越来越多的证据表明，这种共病关系并非单纯源于神经系统残疾的心理反应，而是可能由共享的神经生物学机制所驱动。离子通道在调控神经元兴奋性、突触传递及免疫细胞功能中发挥核心作用，其功能异常已成为MS病理的关键特征。脱髓化和神经炎症会导致超极化激活环核苷酸门控（Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated, HCN）通道、电压门控钾通道（如Kv7）及双孔域钾（Two-Pore Domain Potassium, K2P）通道等多个离子通道家族的表达、分布及功能发生深刻改变。这些变化促进了神经元过度兴奋、丘脑皮质网络活动异常及免疫细胞活化。值得注意的是，多种参与MS进程的离子通道系统同样与情感调节密切相关，包括瞬时受体电位锚蛋白1（Transient Receptor Potential Ankyrin 1, TRPA1）、酸敏感离子通道1a（Acid-Sensing Ion Channels 1a, ASIC1a）、N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-d-aspartate Receptors, NMDARs）及5-羟色胺3（Serotonin 5-HT3）受体。本综述总结了当前将离子通道功能障碍与MS病理及抑郁症联系起来的证据，并强调了针对这些通道的新兴药物策略。阐明离子通道介导的机制有望为同时应对MS的神经炎症与神经精神共病提供新的治疗机遇。

1 引言

多发性硬化与重度抑郁障碍传统上被视为独立的临床疾病，但抑郁症是MS患者最常见的症状之一，显著影响患者的生活质量与疾病结局。Meta分析数据显示约27%的MS患者符合抑郁症诊断标准，其发生率显著高于普通人群，且可在疾病早期阶段出现，同时也是导致生活质量下降与功能障碍的主要原因之一。部分MS疾病修饰疗法，特别是干扰素类药物，也与部分患者出现的抑郁症状相关。这种高共病率提示两者存在共同的神经生物学机制。MS是一种中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病，可导致功能性缺陷。调控跨膜离子流动的离子通道功能障碍正日益被认为是MS病理的关键驱动因素。同时，离子通道在情绪调节相关的神经元兴奋性与突触信号传导中至关重要，越来越多的证据将其功能异常与抑郁症的发病机制联系起来。这些发现表明MS与抑郁症在离子通道生物学层面存在相互作用，明确特定离子通道的作用有助于识别共享的分子通路与治疗靶点。

2 通道病与神经炎症：超越免疫视角理解MS

MS的特征是脑与脊髓出现脱髓鞘病灶，导致轴突周围髓鞘降解、轴突损伤及神经元丢失。尽管病因尚未完全阐明，该疾病被认为是由T细胞驱动的自身免疫病。血脑屏障（Blood Brain Barrier, BBB）功能失调导致巨噬细胞、T细胞及B细胞等多种活化白细胞浸润至中枢神经系统，攻击髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein, MOG）、蛋白脂蛋白（Proteolipid Protein, PLP）及髓鞘碱性蛋白（Myelin Basic Protein, MBP）等自身抗原，引发进一步炎症与脱髓鞘，并造成少突胶质细胞丢失、反应性胶质增生及神经轴突变性。浸润后的免疫细胞释放促炎细胞因子与趋化因子，形成炎症微环境，招募更多外周免疫细胞并激活驻留的小胶质细胞与星形胶质细胞。全球约有280万人罹患MS，好发于青壮年，女性患病率是男性的两倍。除儿童期或青春期可能出现早发症状外，各国患病率差异显著，提示环境因素在疾病表型塑造中起重要作用。吸烟、维生素D缺乏、肥胖、紫外线B暴露不足、EB病毒感染及遗传因素均为已确认的MS风险因素。近期，离子通道紊乱也被列为导致慢性神经元与轴突损伤的通路之一。根据McDonald诊断标准，MS主要分为三种临床亚型：复发缓解型MS（Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS）最为常见，表现为发作后缓解的交替病程；约80%的RRMS患者会进展为继发进展型MS（Secondary Progressive Multiple Sclerosis, SPMS），表现为持续的残疾累积；约10%的患者表现为原发进展型MS（Primary Progressive Multiple Sclerosis, PPMS），病程呈渐进式发展且无明确复发期。MS正日益被归类为通道病，即离子通道的表达失调与重新分布导致了神经症状。通道病可分为四类：遗传性通道病、自身免疫性通道病、病毒感染导致的通道病以及转录或翻译性通道病。现有证据表明MS属于第四类，即基因表达紊乱导致的离子通道功能障碍参与了疾病病理生理过程。

3 离子通道作为MS中炎症、兴奋毒性与修复的介质

离子通道通过调控膜电位、突触传递、钙离子信号及细胞存活来维持神经元生理功能。在MS中，脱髓鞘与轴突损伤伴随电压门控钠、钾、钙通道及超极化激活通道的分布与表达改变，这些变化被认为是疲劳、痉挛、疼痛及认知功能障碍等MS相关症状的核心机制，同时也凸显了离子通道作为治疗靶点的潜力。

4 HCN通道

超极化激活环核苷酸门控阳离子（HCN）通道是连接脱髓鞘诱导的网络不稳定与情感环路功能障碍的关键节点。这类电压门控阳离子通道负责传导I_h电流，在调控神经元膜电位与振荡活动中发挥核心作用，可介导去极化的钠钾混合电流。在脱髓鞘或炎症环境下，细胞外钾离子浓度的变化会影响其钠电导。HCN电流在去极化时失活，从而维持稳定的静息膜电位，并受环磷酸腺苷（cyclic Adenosine Monophosphate, cAMP）等环核苷酸结合调控。电生理研究显示，铜宗诱导的C57BL/6J小鼠脱髓鞘模型中，丘脑皮质（Thalamocortical, TC）系统的I_h电流出现失调。结合遗传学与药理学模型的研究发现，急性全身性脱髓鞘会降低TC神经元的I_h电流幅度，减少丘脑内节律性爆发活动，同时HCN通道蛋白水平及其调节蛋白TRIP8b的磷酸化形式均有所下降。数学模型分析显示I_h电流的可用性与丘脑内爆发活动的频率及持续时间呈正相关，证实轴突脱髓鞘通过降低丘脑神经元I_h电流导致爆发活动减少。

5 K_v7通道

K_v7通道是调控神经元M电流的关键分子，可稳定膜兴奋性，其功能异常与MS中的异常轴突信号传导有关。K_v7.2与K_v7.3是由KCNQ2与KCNQ3基因编码的电压门控钾通道，共同形成介导M电流的异四聚体。M电流是一种缓慢激活且不灭活钾电流，通过限制动作电位发放与控制放电频率适应来调节神经元兴奋性。K_v7.2与K_v7.3广泛表达于中枢与外周神经系统的轴突起始段及郎飞结，并被磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP₂）激活。铜宗诱导的脱髓鞘会导致新皮质V层郎飞结处K_v7.3通道的组织结构发生深刻改变，出现解体或向旁结区域延伸，进而引起V层锥体神经元与小白蛋白阳性中间神经元的跳跃式传导丧失、突触前动作电位发放受损及轴突起始段结构改变。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE）模型中，K_v7.3表达在急性与早期炎性脱髓鞘条件下显著上调，可能是对神经元过度兴奋的代偿反应。此外，K_v7.3敲除小鼠的TC神经元表现出更高的动作电位发放频率，EAE诱导后其听觉皮层相关核团的神经元对刺激的反应增强，证实了K_v7.3亚基对TC神经元兴奋性的重要影响。临床研究还发现，MS患者外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs）中K_v7.2蛋白表达显著上调，且该上调存在性别特异性，女性患者表达水平高于男性患者。

6 K_2P通道

双孔域钾（K_2P）通道家族成员也参与MS发病。这类通道产生背景或漏钾电流，贡献于外向稳态电流（Standing Outward Current, I_SO），对稳定静息膜电位与调控神经元兴奋性至关重要。K_2P通道由KCNK基因家族编码，分为多个亚家族，可被胞外与胞内pH值、机械牵张、温度、脂质及炎症介质调控，是环境与代谢信号的重要整合器。研究发现EAE大鼠视神经中K_2P3.1与K_2P9.1 mRNA表达上调，而在丘脑与脊髓中表达下调，且在MS患者病灶的免疫细胞中也检测到K_2P9.1 mRNA，提示其同时参与神经炎症与神经元进程。K_2P3.1敲除小鼠在EAE诱导后临床严重程度显著降低，轴突变性减少，且T细胞增殖与细胞因子产生受损。使用K_2P3.1与K_2P9.1调节剂预处理髓鞘碱性蛋白特异性致脑炎T淋巴细胞可改善EAE疾病进程。K_2P9.1基因敲除同样可减轻EAE小鼠的疾病进程。K_2P2.1则通过调控免疫细胞跨BBB迁移参与慢性炎症性神经炎症，其敲除小鼠的内皮单层对淋巴细胞迁移的屏障作用减弱，EAE疾病表型更严重，伴随CNS浸润T细胞增多及黏附分子表达上调。MS患者CNS病灶的微血管内皮细胞中K_2P2.1表达降低。此外，K_2P5.1在T细胞活化后表达上调，其抑制或沉默会损害T细胞效应功能，而过表达则增强T细胞活性。RRMS活动期患者CD4⁺与CD8⁺T细胞中K_2P5.1显著上调，稳定期RRMS与SPMS患者的CD8⁺T细胞中也存在高表达，且MS脑组织炎症病灶中存在K_2P5.1阳性T细胞，凸显了其作为T细胞活性调控因子的病理生理学意义。

7 P2X7受体

离子型嘌呤能P2X7受体（P2X7R）在小胶质细胞与星形胶质细胞上的激活通过增强炎症反应、促进病灶形成及驱动少突胶质细胞损伤，最终导致神经元丢失，参与MS病理。尸检研究显示MS病灶内的反应性星形胶质细胞表达P2X7R，体外刺激星形胶质细胞的P2X7R可增加一氧化氮合酶活性，放大局部神经毒性。P2X7R具有双重门控特性：低浓度ATP开放允许钠、钾、钙离子通过的阳离子通道，高浓度ATP则促进形成非选择性高电导孔道。 prolonged P2X7R激活可诱导IL-1β等促炎细胞因子释放，导致脱髓鞘与轴突损伤。EAE模型中，P2X7R药理抑制可减轻疾病严重程度并减少免疫细胞浸润。P2X7R在EAE病灶中与巨噬细胞共定位，且在MS患者轴突束中表达增加，其激活可诱导少突胶质细胞死亡。有趣的是，P2X7R敲除小鼠对EAE的易感性增加，提示其在神经炎症中可能具有环境依赖性的调节作用。

8 TRPV1通道

瞬时受体电位香草酸亚型1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1, TRPV1）是一种对钙离子具有高通透性的非选择性阳离子通道，表达于小直径感觉神经元及调控伤害感受的中枢下行通路中。TRPV1是MS发病中中枢炎症的关键调节因子。近期证据表明TRPV1激活可通过调控小胶质细胞功能促进髓鞘修复，是潜在的治疗靶点。大麻二酚及其他作为激动剂或脱敏剂的大麻素类物质可与TRPV1相互作用，调节伤害性信号传导，可能用于管理MS相关疼痛。

9 MS中靶向离子通道功能障碍

从治疗角度看，靶向离子通道功能的药物在延缓疾病进展与减轻症状严重程度上显示出良好前景。EAE、铜宗及局灶性脱髓鞘模型已被广泛用于研究此类化合物的神经保护与免疫调节作用。瑞替加滨（Retigabine）是一种K_v7通道激活剂，可在EAE小鼠模型中恢复TC神经元功能，降低神经元放电频率，改善认知与神经症状并预防神经变性。其在K_v7.3敲除小鼠中仍能通过增加M电流减轻神经元过度兴奋，并恢复EAE诱导后的听觉网络功能。此外，钾通道阻滞也具有治疗价值，4-氨基吡啶（4-Aminopyridine, 4-AP）通过减少钾外流改善脱髓鞘轴突的动作电位传导与突触传递。选择性K_2P3.1抑制剂A293可减少T细胞功能，减轻EAE小鼠疾病严重程度。HCN通道同样是潜在靶点，HCN4通道阻滞剂EC18可降低丘脑I_h电流密度，迪罗西美富马酸酯（Diroximel Fumarate, DRF）与鞘氨醇-1-磷酸调节剂西尼莫德（Siponimod）均可降低脱髓鞘后的I_h电流密度并改善皮质网络功能。这些发现证明靶向离子通道既可直接调节神经元兴奋性，也可间接通过免疫调节发挥作用，是MS极具前景的神经保护策略。

10 连接MS与抑郁症的离子通道靶点

多种离子通道家族是连接MS病理与抑郁症状的潜在分子枢纽。TRPA1与神经炎症信号及情感行为相关，在进展型MS小鼠模型中，TRPA1激活与焦虑抑郁样行为的发生有关。酸敏感离子通道1a（ASIC1a）可响应炎症过程中的胞外酸中毒，其激活与神经变性、疼痛处理及抑郁相关行为相关。TRPV1通过调控小胶质细胞活化与细胞因子释放调节中枢炎症反应，影响神经炎症程度，并可促进脱髓鞘损伤后的髓鞘修复，同时影响突触可塑性与神经元兴奋性，可能参与情感症状相关的环路改变。谷氨酸能信号在MS相关神经变性与情绪调节中均发挥核心作用，NMDARs调控突触可塑性与兴奋性神经传递，其亚基选择性调节正在被探索用于神经与精神疾病治疗，且NMDAR信号可影响免疫细胞功能。K_2P2.1调控内皮功能与免疫细胞跨BBB迁移，其表达降低与神经炎症期间白细胞浸润增强相关，且其敲除或特异性阻断可产生抗抑郁表型。5-羟色胺3受体是连接神经炎症与情绪调节的另一类离子通道系统，其拮抗显示出神经保护与抗抑郁效应。临床神经生理学研究显示MS患者存在脑振荡活动异常，包括α功率降低与θ节律改变，与认知损害及抑郁症状相关，这些振荡紊乱反映了神经元兴奋性与突触整合的改变，而HCN通道与K_2P2.1正是调控这些过程的关键分子。功能磁共振成像研究也发现伴抑郁的MS患者存在额叶边缘系统与海马网络连接中断。此外，炎症介质如一氧化氮可直接调控电压门控钾通道与HCN通道的功能，MS病灶中增加的炎症源性NO可能通过调控离子通道参与情绪环路失调。水通道蛋白4（Aquaporin-4, AQP4）虽非经典离子通道，但作为神经炎症性疾病通道病的关键组分，其表达于星形胶质细胞终足，调控BBB完整性与神经免疫信号，AQP4抗体相关疾病中星形胶质细胞功能紊乱导致的神经炎症与CNS稳态破坏，也可能间接影响神经元兴奋性与网络功能。HCN通道是两种疾病共有的潜在治疗靶点，在抑郁症中，破坏HCN通道与TRIP8b的相互作用可选择性降低脑内HCN功能，抑制HCN通道或靶向TRIP8b结合口袋的小分子抑制剂是抗抑郁药物研发的方向。在MS中，调控HCN通道可稳定神经元兴奋性并改善脱髓鞘轴突的传导。P2X7R同样连接着两种疾病，在MS中驱动细胞因子释放与下游炎症信号，在抑郁症中则与氧化应激、线粒体功能障碍及突触可塑性破坏相关，其选择性拮抗剂JNJ-54175446可通过抑制小胶质细胞过度激活减轻神经炎症，为两种疾病提供了共同的治疗机遇。

11 结论与展望

综上所述，越来越多的证据表明离子通道在MS病理与抑郁症的交叉点上发挥重要作用。离子通道调控神经元兴奋性、突触传递及免疫信号等基本过程，而这些过程均在MS等神经炎症条件下受损。多种离子通道及相关系统，包括瞬时受体电位通道、钾通道、起搏通道、配体门控通道及星形胶质细胞通道调节因子，既参与MS相关的神经变性，也参与情绪与行为的改变，这在一定程度上解释了MS患者抑郁症状高发的原因。离子通道是重要的新药靶点，调控其活性已在实验模型中显示出减少炎症、改善神经元稳定性及产生抗抑郁样效应的益处。由于离子通道同时影响免疫过程与神经元信号，靶向这些系统可能实现同时应对神经病理与神经精神共病的优势。然而，现有证据多来自EAE等临床前模型，难以完全模拟人类疾病的复杂性，且特定离子通道亚型的贡献可能因细胞类型、脑区及疾病阶段而异，直接的临床研究仍然有限。未来仍需结合神经免疫学、电生理学与行为神经科学，深入阐明离子通道在MS进展与抑郁发生中的具体作用，从而为改善患者神经预后与生活质量提供新的治疗策略。