综述：治疗诊断学的现状与未来

《Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology》：The Present and Future of THERANOSTICS

　　

全球范围内，对作为精准医学（precision medicine）一部分的放射性治疗诊断学（radiotheranostics）用于癌症检测和靶向治疗的兴趣日益增长。本文回顾了治疗诊断学（theranostics）的一些进展，即已批准的放射性药物（radiopharmaceuticals）、处于后期临床试验的药物、新兴的放射性核素（radionuclides）和靶点，以及操作和监管挑战。其他发展领域包括新型配体（ligands）的使用、新适应症以及与其他全身疗法的联合。研究人员旨在提供对已使用和正在临床开发的放射性药物（radiopharmaceuticals）疗法的概述，并考虑东亚和东南亚的一些挑战，包括新加坡创新且高度监管的环境。

1 Introduction
治疗诊断学（theranostics）是“治疗（therapeutics）”和“诊断（diagnostics）”的结合词，指与同一生物靶点相关的诊断成像和疗法，通常涉及放射性治疗诊断学（radiotheranostics），利用放射性标记配体进行正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）或单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography, SPECT）定位细胞类型，并通过系统性或局部给药靶向放射性药物进行治疗。该概念最早于1940年代由Saul Hertz使用放射性碘（radioactive iodine）成像和治疗甲状腺功能亢进症时证实，¹³¹I至今仍是甲状腺恶性肿瘤的重要治疗手段。过去10年间，治疗诊断学在癌症领域的兴趣迅速增长，PubMed检索显示过去10年发表超过55,000篇相关论文，其中近40,000篇集中于近5年。目前已有超过100种放射性药物（radiopharmaceuticals）用于各类治疗领域，另有400余种处于研发阶段。治疗诊断学分子通过配体将放射性核素直接递送至靶细胞，利用光子或正电子进行SPECT或PET诊断，或通过α、β或俄歇电子发射诱导细胞死亡。配体可为小分子、肽、核酸、抗体、纳米颗粒或微球。这些放射性标记治疗诊断学在建立放射性核素处理设施、供应物流、人员培训、辐射安全和废物处理等方面对成像与治疗中心构成挑战。

2 Comparison Between β-Emitters and α-Emitters
临床上多数已批准的放射配体疗法使用β-放射核素（β-emitter），其粒子路径长度较长（可达12 mm）、线性能量转移（linear energy transfer, LET）较低（约0.2 keV/μm），对中大型肿瘤有效。α-放射核素（α-emitter）则具有短粒子范围（50–100 μm）和高LET（80 keV/μm），更适用于小肿瘤或微转移灶，且可能克服对β-放射核素疗法的治疗抵抗。正在研究的α-放射核素包括²²⁵Ac、²¹³Bi、²¹²Pb、²²⁷Th和²¹¹At，但存在衰变产生多个不稳定子核、供应有限和成本高昂等挑战。新兴核素如⁶⁴Cu和¹⁶¹Tb也在研究中：⁶⁴Cu（半衰期12.7小时）用于PET成像，⁶⁷Cu（半衰期61.8小时）用于β治疗，形成“完美治疗诊断对”；¹⁶¹Tb可用于靶向β-俄歇电子治疗，VIOLET试验（Ⅱ/Ⅲ期）显示70%转移性去势抵抗性前列腺癌患者的前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）水平降低≥50%，中位影像学无进展生存期（radiographic progression free survival, rPFS）为11.1个月。

3 Clinically Approved Theranostic Agents
临床常用放射性药物包括：用于甲状腺癌的Na[¹³¹I]；用于嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的[¹³¹I]I-iobenguane（MIBG）；用于神经内分泌肿瘤的[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE（Lutathera），其靶点为生长抑素受体2型（somatostatin receptor type 2, SSTR2），诊断试剂使用[⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE或[⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE；用于前列腺癌的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617（Pluvicto），靶向前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA），诊断试剂为[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11；以及[²²³Ra]RaCl₂（Xofigo），靶向羟基磷灰石，用于有症状骨转移的去势抵抗性前列腺癌。此外，骨转移药物[¹⁵³Sm]Sm-EDTMP和[⁸⁹Sr]SrCl₂用于骨痛缓解；[⁹⁰Y]Y-微球和[¹⁶⁶Ho]Ho-微球用于肝癌治疗。关键临床试验包括NETTER-1（Ⅲ期，Lutathera联合奥曲肽长效制剂在中肠神经内分泌肿瘤中20个月无进展生存率65.2%对10.8%，中位总生存48.0个月对36.3个月）及NETTER-2（一线治疗高级别SSTR阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤，中位无进展生存期22.8个月对8.5个月）。前列腺癌方面，ALSYMPCA试验证实[²²³Ra]RaCl₂联合标准治疗改善中位总生存（14.9个月对11.3个月）；VISION试验显示Lu-PSMA-617联合标准治疗延长中位影像学无进展生存期（8.7个月对3.4个月）和中位总生存（15.3个月对11.3个月）。TheraP试验对比Lu-PSMA-617与卡巴他赛，PSA反应率66%对44%，但长期随访未见总生存差异。PSMAfore和PSMAddition试验分别于化疗前去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性转移期证实Lu-PSMA-617显著改善影像学无进展生存期。WARMTH-Act研究回顾性评估²²⁵Ac-PSMA放射配体疗法，57%患者PSA降低≥50%，中位总生存15.5个月，中位无进展生存期7.9个月，常见不良反应为口干（68%）。AlphaBet试验（Ⅰ/Ⅱ期）联合β-放射核素Lu-PSMA-617与α-放射核素²²³Ra，55%患者PSA降低≥50%，中位rPFS为10.0个月，3-4级不良事件发生率14%。

4 Agents in Late-Stage Clinical Trials
大量放射性药物处于积极临床开发中，涵盖新兴放射性核素、新型配体和靶点。抗体导向放射配体疗法如SIERRA研究（¹³¹I-apamistamab，抗CD45）在复发/难治性急性髓系白血病中显示较高持久完全缓解率（17.1%对0%）。实体瘤新靶点包括胃泌素释放肽受体（gastrin-releasing peptide receptor, GRPR）、L型氨基酸转运蛋白1（L-type amino acid transporter 1, LAT1）、碳酸酐酶IX（carbonic anhydrase IX, CAIX）和成纤维细胞活化蛋白α（fibroblast activation protein α, FAPα）。¹⁷⁷Lu-FAP-2286在胰腺、乳腺、直肠和卵巢腺癌中显示高摄取和长滞留时间；在胃肠道肿瘤中疾病控制率28.6%；在FAP阳性胸膜转移患者中疾病控制率59%，中位总生存17.3个月。¹⁷⁷Lu-DOTAGA.FAPi二聚体在碘难治性甲状腺癌中估计中位无进展生存期29个月，中位总生存32个月。现有靶点的新适应症正在探索，如Lu-DOTATATE用于脑膜瘤和小细胞肺癌。联合治疗策略包括与化疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, PARPi）及免疫检查点抑制剂（抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4）联用，以增强DNA损伤或克服免疫抵抗。多项临床试验正在进行，如Enza-P试验（恩扎卢胺联合Lu-PSMA-617）显示中位PSA无进展生存期13.0个月对比7.8个月，中位总生存34个月对比26个月；UpFrontPSMA研究（前期Lu-PSMA-617后多西他赛）48周PSA不可检测率41%对16%。序贯治疗方面，RALU研究提示既往接受²²³RaCl₂后使用Lu-PSMA-617安全有效。

5 Personalized Dosimetry and Imaging-Guided Treatment Planning
现代精准放射治疗诊断学正从固定剂量转向个性化剂量测定，以确保肿瘤接受最大辐射剂量同时使健康器官（如肾脏和唾液腺）剂量在安全范围内。流程始于PET/CT或SPECT/CT定位肿瘤，通过定量成像测量标准化摄取值（standardized uptake value, SUV）进行靶识别。示踪剂注射后患者接受系列SPECT/CT成像，计算药代动力学（包括血液清除速率和肿瘤/正常器官滞留时间），利用软件生成三维辐射剂量图（以戈瑞为单位）。个性化剂量测定允许适应性治疗：若肿瘤快速缩小，可降低剂量以最小化副作用。

6 Operational and Regulatory Challenges
设立治疗诊断中心需考虑监管和技术要求、辐射安全与废物处理、治疗计划制定与验证、药物储存与给药、人员培训及多学科协作。全球可及性受核反应堆可用性和化学分离设施影响：多数放射性核素通过高通量研究反应堆生产（如波兰MARIA反应堆），回旋加速器生产（如¹²⁴I和²¹¹At）目前效率较低。半衰期短的核素（如¹⁸F）需本地回旋加速器，长半衰期者可通过区域配送。新加坡首个核医学科成立于1980年代初，目前受《2020年医疗服务法案》、《2007年辐射防护法案》及《2023年医疗服务（核医学服务）条例》监管，规定人员、设施、设备、放射性药物、政策程序及质量管理系统的最低标准。辐射防护原则要求将职业、公众和环境暴露保持在合理可行的尽可能低水平（as low as reasonably achievable, ALARA），设施需经专门许可并配备屏蔽、专用区域和装备。废物管理大多采用现场屏蔽储存至衰变至本底水平（通常10个半衰期）。人员培训需遵循国际原子能机构（International Atomic Energy Agency, IAEA）课程，核医学专家需经认证并参与多学科病例讨论。

7 Establishing a theranostic Center
放射性药物使用扩大需确保可靠供应。放射性核素可源自反应堆、回旋加速器或发生器。新加坡PET同位素由回旋加速器或发生器生产，但因缺乏核反应堆，许多医用同位素需进口许可。运营中心涉及放射性药物成本、运输、设施建设（包括热室）及人员培训等高额费用。需为患者和公众提供放射性药物教育，理解风险与收益。部分国家医疗保险可能不覆盖昂贵疗法。精密医学在治疗诊断学中的发展需考虑供应链物流、劳动力保障（包括相关医学及专职医疗人员培训）以及辐射安全（如废物处理）等要求。

8 Conclusions
过去10年核医学与治疗诊断研究迅速增长，尤其在甲状腺疾病、神经内分泌肿瘤和前列腺癌领域，带来临床获益。未来对治疗诊断服务的需求将增加，需创新且高度监管的环境以确保安全高质量服务。治疗诊断学有望成为精准肿瘤学的重要支柱，与手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗并列。当前研究集中于不同放射性核素、新型靶点与配体、新适应症、早期治疗应用及与其他全身疗法联合。东亚和东南亚的治疗诊断格局正快速但非均衡地扩张，高收入国家已建立先进基础设施，发展中国家逐步采用这些精准疗法。该地区未来有赖于科学家、临床医生和国家间的多学科合作以弥合基础设施差距。