综述：双相障碍患者药物依从性不良的临床与社会人口学相关因素：系统综述与荟萃分析

《Bipolar Disorders》：Clinical and Sociodemographic Correlates of Poor Medication Adherence in People With Bipolar Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

目的：精神药理学治疗依从性不良可能导致双相障碍（BD）复发。本研究通过系统综述与荟萃分析，旨在识别与双相障碍（BD）患者服药依从性不良相关的因素。方法：研究方案已在开放科学框架注册中心（OSF Registries）注册（https://doi.org/10.17605/OSF.IO/2KZFJ）。研究人员检索了截至2025年3月的主要电子数据库。采用随机效应荟萃分析，计算相关因素的合并比值比（OR）和标准化均数差（SMD）。结果：共纳入19项研究。依从性不良的受试者更年轻（SMD=-0.22，95%CI：-0.42至-0.02），受教育程度更低（SMD=-0.34，95%CI：-0.55至-0.12），且处于恋爱关系中的可能性更低（OR=0.54，95%CI：0.34-0.86）。此外，发病年龄更早（SMD=-0.29，95%CI：-0.53至-0.04）、存在精神病性特征（OR=1.58，95%CI：1.30-1.92）、有自杀企图史（OR=1.36，95%CI：1.03-1.78）、躁狂发作次数更多（SMD=0.34，95%CI：0.08-0.61）和混合发作次数更多（SMD=0.16，95%CI：0.03-0.28）、以及住院次数更多（SMD=0.53，95%CI：0.32-0.73）均为依从性不良的相关因素。同时，大麻使用障碍（OR=2.34，95%CI：1.79-3.07）、酒精使用障碍（OR=1.71，95%CI：1.39-2.12）、共病广泛性焦虑障碍（OR=3.70，95%CI：1.90-7.22）及共病人格障碍（OR=5.54，95%CI：1.32-23.15）亦与依从性不良相关。最后，依从性不良的个体具有更高的总体严重度（SMD=0.21，95%CI：0.01-0.41）、更低的自知力（SMD=-0.74，95%CI：-1.08至-0.41）和更低的社会功能（SMD=-0.60，95%CI：-0.87至-0.34）。其他变量未见显著差异。结论：本荟萃分析表明，双相障碍（BD）患者的依从性不良与特定的相关因素有关。尽管由于效应量较小、结果不精确、不一致以及潜在的发表偏倚，证据总体质量较弱，但本研究结果强调应重视改善依从性的策略。

1. 引言

双相障碍（BD）是一种影响约2%一般人群的严重慢性疾病，其临床病程以情绪复发为特征，躁狂或轻躁狂发作可与抑郁发作交替出现。尽管有多种有效的治疗方案，但精神药理学治疗的依从性不良或欠佳在BD中仍普遍存在，约影响半数患者。导致此状况的原因包括忘记服药、担心副作用、家庭环境混乱、对长期治疗的顾虑以及对BD及其治疗知识不足等。已有系统证据（基于有限研究）显示，个体患者行为、社会支持缺乏及疾病相关因素可能损害BD患者的依从性。然而，BD中依从性不良是一个复杂现象，可能受多种额外因素影响。因此，有必要识别依从性不良的全部决定因素，可能涉及患者和疾病相关特征，如教育水平、婚姻状态、病程、情绪发作严重程度及共病情况。但迄今尚无针对BD中影响依从性的社会人口学、疾病相关及个体特征的系统分析。为填补这一空白，本研究对观察性研究进行了系统综述和荟萃分析，旨在识别BD中依从性不良的相关因素，并通过评估效应强度、精确性、一致性及发表偏倚风险，对证据质量进行分级。

2. 材料与方法

2.1 研究设计与方案
本研究遵循流行病学观察性研究荟萃分析（MOOSE）指南进行报告。研究方案于2024年9月2日在开放科学框架（OSF）注册中心注册，并于2025年3月27日更新。

2.2 纳入标准
纳入标准包括：（i）根据标准化诊断标准（如DSM-IV、DSM-5、ICD-10或ICD-11）诊断为BD的受试者；（ii）样本平均年龄≥18岁；（iii）关注BD中精神药理学治疗的依从性，考虑任何用于治疗该障碍的药物类型/类别（心境稳定剂、口服或长效抗精神病药、抗抑郁药）；（iv）根据明确定义的测量方法（临床评估/评定量表或客观评估如血药浓度、尿药浓度或毛发浓度）区分良好和不良依从性；（v）报告至少一个社会人口学或临床相关因素；（vi）每组至少包含10名个体。排除标准包括：非单独探索BD受试者、样本平均年龄<18岁、聚焦非药物治疗、未报告或缺乏明确定义的依从性测量、仅使用自我报告或药房配药等易偏倚方法、将依从性作为连续变量报告而未区分高低、未评估社会人口学或临床因素与依从性的关联、发表于DSM-IV（1994年）之前、病例报告/系列以及未经过同行评审的报告。为减少选择性报告偏倚，研究人员联系了不符合资格研究（如参与者未分为不良与良好依从性）的通讯作者以获取额外未发表数据。避免重复发表，对同一样本仅纳入信息最全面的研究。

2.3 文献检索与筛选
检索MEDLINE（via Ovid）、Embase（via Embase）和APA PsycInfo（via ProQuest），时间范围为1994年至2025年3月27日，无语言限制。检索词为“(bipolar OR mania OR manic).ti,ab AND (adherence OR compliance).ti,ab”（针对各数据库调整）。此外，手工检索相关综述的参考文献。筛选过程由三位研究者独立完成，不一致通过讨论达成共识。

2.4 数据提取
由六位研究者独立提取数据并录入标准模板，随后进行盲法交叉核对。收集所有符合资格研究的文章信息、样本特征（包括出版年份、国家、场景、纳入排除标准、样本量、平均年龄、性别比例及依从性评估方法）。提取社会人口学和临床相关因素数据。

2.5 数据分析
对于每个相关因素，若至少三项研究报告可用数据，则进行随机效应荟萃分析。显著性阈值p<0.05。对于分类变量，计算比值比（OR）及其95%置信区间（CI）；对于连续变量，计算Hedges' g（标准化均数差，SMD）及其95%CI。当数据以中位数和极差或四分位距报告时，转换为相应均数和标准差。异质性通过I²统计量评估。发表偏倚采用Egger检验（若数据来自至少10项研究）。为评价效应大小和精确性，将分类变量OR转换为SMD（ln(OR)/1.81），并依据常规界值解释：极小<0.2，小≥0.2至<0.35，小至中等≥0.35至<0.50，中等≥0.50至<0.65，中至大≥0.65-0.80，大≥0.80。数据分析使用Stata 18。

2.6 证据分级
采用GRADE（推荐、评估、发展和评价分级）方法（适用于观察性研究）对证据质量进行高、中、低、极低分级。对于每个有统计学意义的合并估计，评估一致性和精确性、发表偏倚风险及效应大小。根据I²≥50%降级（不一致性）；若等效效应量95%CI宽度≥0.40降级（不精确性）；若荟萃分析少于10项研究或Egger检验p<0.10降级（发表偏倚）；若SMD≥0.80升级或SMD<0.35降级（效应量大小）。

3. 结果

3.1 研究选择
系统检索产生6088条记录，去重后保留3351篇。此外，从四篇综述的参考文献中获得79项研究。通过标题和摘要筛选后，确定211篇潜在合格研究，最终19项研究符合纳入标准并纳入荟萃分析。从三项研究获得额外未发表数据。

3.2 研究特征
研究发表于1997至2023年，样本量44至2205，平均年龄27.1±7.2至52.5±14.8岁，男性比例20.2%至71.1%。多数研究（17项）在欧洲进行，其中西班牙贡献最多（9项）。依从性评估包括临床评价（9项）、血药浓度测量（4项）或两者结合（6项）。依从性不良率从13.9%至69.3%不等。

3.3 双相障碍（BD）患者治疗依从性不良的相关因素

3.3.1 社会人口学相关因素
荟萃分析显示，依从性不良者更年轻（14项研究，N=4220，SMD=-0.22，95%CI：-0.42至-0.02），无发表偏倚（Egger p=0.430）。性别无显著差异（16项研究，N=4517，OR=1.02，95%CI：0.81-1.28）。依从性不良者受教育年限更少（9项研究，N=2675，SMD=-0.34，95%CI：-0.55至-0.12），且达到更高教育水平的可能性更低（5项研究，N=2249，OR=0.71，95%CI：0.55-0.92）。此外，处于恋爱关系的可能性更低（9项研究，N=1056，OR=0.54，95%CI：0.34-0.86）。失业率（8项研究）和独居可能性（6项研究）无显著差异。

3.3.2 临床相关因素
依从性不良者发病年龄更早（9项研究，N=2761，SMD=-0.29，95%CI：-0.53至-0.04），但病程无显著差异（6项研究）。更可能出现精神病性特征（4项研究，N=2210，OR=1.58，95%CI：1.30-1.92）和有自杀企图史（7项研究，N=4609，OR=1.36，95%CI：1.03-1.78）。既往躁狂发作（6项研究，N=2432，SMD=0.34，95%CI：0.08-0.61）和混合发作（6项研究，N=2432，SMD=0.16，95%CI：0.03-0.28）次数更多，住院次数更多（4项研究，N=413，SMD=0.53，95%CI：0.32-0.73）。家族史、BD-I型诊断、快速循环病程、总复发次数及抑郁发作次数、至少一次住院史无显著差异。依从性不良者更可能伴有物质使用障碍（10项研究，N=1159，OR=3.32，95%CI：1.94-5.70），具体包括大麻使用障碍（4项研究，N=2281，OR=2.34，95%CI：1.79-3.07）和酒精使用障碍（5项研究，N=2352，OR=1.71，95%CI：1.39-2.12）。共病广泛性焦虑障碍（3项研究，N=375，OR=3.70，95%CI：1.90-7.22）和人格障碍（4项研究，N=605，OR=5.54，95%CI：1.32-23.15）也与依从性不良相关。

3.3.3 治疗相关因素
两组在接受联合用药、锂盐、丙戊酸盐、卡马西平、抗抑郁药、抗精神病药（无论第一代或第二代）处方方面无显著差异。

3.3.4 其他相关因素
依从性不良者总体严重度更高（5项研究，N=3321，SMD=0.21，95%CI：0.01-0.41），自知力更低（4项研究，N=1219，SMD=-0.74，95%CI：-1.08至-0.41），社会功能更低（4项研究，N=599，SMD=-0.60，95%CI：-0.87至-0.34）。一般医学共病（4项研究）和药物态度评分（3项研究）无显著差异。

3.4 证据分级
根据证据分级标准，没有证据体被评为高质量。大麻使用障碍的证据被评为中等质量。其余相关因素的证据均为低或极低质量。

4. 讨论

4.1 发现总结与解释
这是首个专门检验BD患者服药依从性不良相关因素的系统综述和荟萃分析。基于19项研究、涵盖38个变量的数据，本研究发现依从性不良的个体更年轻、受教育程度更低、更少处于恋爱关系；发病更早、更可能出现精神病性特征、躁狂和混合复发、更多住院、有自杀企图史；伴物质使用障碍（包括酒精和大麻）以及共病焦虑或人格障碍；总体严重度更高、自知力和功能更低。未发现性别差异。然而，大多数证据质量低或极低，仅大麻使用障碍为中等质量。重要发现是依从性似乎具有“时间敏感性”：年轻患者依从性更差，发病年龄早可能与此相关。依从性不良与自杀企图史的关系值得注意。有趣的是，依从性不良与更多躁狂和混合发作相关，而非抑郁发作；可能因抑郁发作更令人痛苦而促进求助行为。反复情绪发作可能削弱患者对维持治疗的信心。物质滥用可能损害对心境稳定剂的反应，或用于缓解情绪症状。人格障碍也可能影响依从性。精神病性特征和焦虑障碍直接损害自知力和治疗信任。自知力和功能与依从性相关，但药物态度未显示显著差异。已婚状态可能促进依从性。教育水平低可能影响对疾病和治疗的理解。由于证据质量低，需要进一步研究探索因果路径及非药物治疗的依从性。神经生物学相关因素（如功能连接改变）也值得未来研究。

5. 局限性
本研究为横截面设计，无法推断因果关系。虽然仅纳入明确定义和可靠评估依从性的研究，但多项分析存在高异质性（I²>80%），可能源于评估方法、人群特征、地理文化差异等。无依从性评估金标准。观察性设计可能存在选择性报告偏倚。此外，无法检验副作用、主导极性、情感气质等变量。

6. 结论
本系统综述和荟萃分析全面概述了BD患者服药依从性不良的相关因素，突出了可用于指导高风险群体早期干预的关键社会人口学和临床特征。未来研究应探索因果路径及额外决定因素，以完善改善依从性的策略。