《Bipolar Disorders》：Trends in the Use of Atypical Antipsychotics Among Children and Adolescents With Bipolar Spectrum Disorders in Korea
编辑推荐：
非典型抗精神病药（atypical antipsychotics, AAPs）在儿童青少年双相谱系障碍（bipolar spectrum disorders）中的应用日益增多。本研究旨在调查韩国儿童青少年双相谱系障碍患者中AAP处方的流行率及变化趋势。研究人员
非典型抗精神病药（atypical antipsychotics, AAPs）在儿童青少年双相谱系障碍（bipolar spectrum disorders）中的应用日益增多。本研究旨在调查韩国儿童青少年双相谱系障碍患者中AAP处方的流行率及变化趋势。研究人员分析了韩国国家健康保险审查评估服务（Korean National Health Insurance Review and Assessment Service, HIRA）的数据，评估了2010年至2022年间0-18岁双相谱系障碍韩国人群中AAP的使用情况。该研究采用年度横断面评估方法进行趋势分析。结果显示，在13年研究期间，儿童青少年双相谱系障碍患者AAP处方流行率呈上升趋势，从2010年的0.14/1000人上升至2022年的1.23/1000人。在此期间，主导AAP从利培酮（risperidone）转变为阿立哌唑（aripiprazole）。2022年数据显示，儿童患者中最常用的AAP为阿立哌唑，其次为利培酮、喹硫平（quetiapine）和奥氮平（olanzapine）。合并精神疾患共病，尤其是注意缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）的儿童青少年双相谱系障碍患者，AAP处方频率更高（p<0.001）。研究结论认为，近十余年来韩国儿童青少年双相谱系障碍患者的AAP处方呈增加趋势，该趋势在合并精神疾患共病尤其是ADHD的个体中尤为明显，未来需要更多循证研究以指导该人群的AAP治疗方案制定。
本研究聚焦于韩国儿童青少年双相谱系障碍患者中门面型抗精神病药（atypical antipsychotics, AAPs）的处方应用趋势，基于韩国国家健康保险审查评估服务（HIRA）2010至2022年间的全国性数据进行人群层面分析。全球儿童青少年双相谱系障碍患病率约为2%至3%，该类疾病显著干扰儿童正常发育，导致严重的行为、学业、社会及法律问题，并与自杀、精神病性症状、性风险行为及物质滥用风险升高相关。AAPs与心境稳定剂（mood stabilizers）被视为儿童青少年双相谱系障碍的一线药物治疗方案，其中AAPs在躁狂及混合发作管理中可能比心境稳定剂更为有效，且在心境稳定剂单药治疗效果不佳时，AAP增效治疗显示一定疗效。尽管AAPs在该人群中的应用逐渐增加，但针对韩国该特定人群的研究仍较为匮乏，尤其缺乏基于全国性数据的实际处方模式分析。
本研究数据来源为HIRA数据库，该数据库涵盖韩国全体国民的医疗索赔信息，具有高度代表性。研究纳入标准为2010年1月1日至2022年11月30日期间，年龄0-18岁、至少有一次双相谱系障碍诊断（ICD-10：F30、F31、F34.0、F38.00）的个体，并排除了器质性精神障碍、精神活性物质所致精神障碍、精神分裂症、智力障碍、自闭症谱系障碍及神经系统疾病患者。研究将氨磺必利、阿立哌唑、布南色林、氯氮平、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮及佐替平十种药物归类为AAPs。
研究设计包含纵向趋势分析与当前趋势分析两部分。纵向分析采用2005年韩国人口普查数据及世界标准人口进行年龄标准化，通过连接点回归分析（joinpoint analysis）计算平均年度百分比变化（average annual percent change, AAPC）及其95%置信区间（confidence interval, CI），评估双相谱系障碍患病率及AAP处方率的时间趋势。处方案例定义为28天处方量的单次索赔，多种AAP处方按不同药物分别计数。当前趋势分析聚焦2022年数据，评估AAP处方特征及联合用药模式，并采用多变量logistic回归分析识别AAP处方相关因素。研究将患者分为无精神共病组、合并ADHD组及合并其他精神共病组三类，比较不同组间的处方模式差异。
研究结果显示，2010年至2022年间，韩国儿童青少年双相谱系障碍年度患病率从0.22/1000人稳步上升至1.38/1000人，增幅达6.3倍（AAPC 16.8，95% CI 15.3-20.9）。AAP处方流行率同期从0.14/1000人急剧上升至1.23/1000人；AAP处方占双相谱系障碍治疗的比例从47.9%快速上升至90.8%，增幅1.9倍（AAPC 4.9，95% CI 4.2-6.2）。男孩AAP处方率始终高于女孩，但性别差距逐渐缩小（2010年差距13.1%，2022年降至1.8%）。女孩处方比例增长更为陡峭（AAPC 5.0），男孩则呈现两段式变化：2010-2016年间快速增长（AAPC 6.8），2016-2022年增速放缓（AAPC 1.5）。
在AAP种类方面，主导药物从利培酮转变为阿立哌唑。利培酮处方占比从2010年的52.3%下降至2022年的29.4%，而阿立哌唑从35.5%上升至76.0%；喹硫平和奥氮平占比相对稳定，其他AAPs占比从6.1%骤降至0.9%。2022年数据显示，阿立哌唑以76.0%的占比位居首位，其次为利培酮（29.4%）、喹硫平（22.7%）和奥氮平（3.8%）。
多变量logistic回归分析表明，学龄前儿童（Adjusted Odds Ratio, AOR 2.52，95% CI 1.36-4.69）、小学生（AOR 2.17，95% CI 1.85-2.55）、男性（AOR 1.14，95% CI 1.01-1.30）、住院患者（AOR 3.48，95% CI 2.33-5.21）、精神科就诊（AOR 2.11，95% CI 1.64-2.73）、合并ADHD（AOR 1.47，95% CI 1.25-1.72）以及合并其他精神共病（AOR 1.60，95% CI 1.38-1.86）均显著增加AAP处方概率。合并ADHD组AAP处方比例最高（91.1%），其次为合并其他共病组（89.4%）及无共病组（82.7%）。阿立哌唑在各组均为最常用AAP，但利培酮在合并ADHD组使用更频繁，而喹硫平在该组使用较少。
联合用药分析显示，典型抗精神病药（typical antipsychotics）在其他共病组使用最多；心境稳定剂在合并ADHD组使用率最低，该组以丙戊酸钠（valproate）为主，而锂盐（lithium）在无共病组和其他共病组更常用。抗抑郁药（antidepressants）在合并ADHD组使用率显著低于其他两组（37.1% vs. 69.7%和70.1%）。抗焦虑药（anti-anxiety drugs）在其他共病组使用最多，阿普唑仑（alprazolam）为各组最常用药物，氯硝西泮（clonazepam）在其他共病组显著更多。
讨论部分，研究人员指出AAP处方增加的可能原因包括：AAPs在儿童青少年双相谱系 disorder中疗效证据的积累、治疗指南的更新、AAP适应症在儿童青少年人群中的扩展、低剂量制剂的上市以及非药物治疗的有限覆盖。女孩AAP处方率增长更快可能与该群体更高比例的自杀企图及自伤行为相关，AAPs常用于管理此类行为。年幼儿童更多使用AAPs而青少年更多使用心境稳定剂，可能与锂盐治疗窗窄、毒性风险及监测困难有关，年幼儿童对这些风险更为脆弱。
关于AAP种类选择，阿立哌唑的优势地位可能源于其有利的副作用谱、相对较晚上市、作为韩国唯一获批用于10岁及以上儿童青少年双相谱系障碍的AAP，以及更广泛的适应症范围（包括图雷特综合征）。利培酮在合并ADHD组的高使用率可能与其在控制ADHD行为问题方面的证据基础相关。
研究局限性包括：社会文化因素限制了结果的普适性；基于ICD-10编码的诊断未经结构化精神访谈确认，且无法确定AAP处方的确切适应症；未按双相谱系障碍亚型分类；缺乏处方剂量和疗程数据；2022年数据仅覆盖至11月。
研究结论指出，近十余年来韩国儿童青少年双相谱系障碍患者的AAP处方显著增加，主导药物从利培酮转变为阿立哌唑。合并精神共病，尤其是ADHD的患者，AAP处方更为频繁。该研究作为首个基于全国性数据专门针对该人群AAP用药的分析，为建立儿童青少年双相谱系障碍的优化治疗方案提供了重要参考，未来需开展更多循证研究以指导该人群的AAP治疗策略制定。
