应变诱发的肺间质性肺气肿：探讨与创伤相关的损伤机制

《Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials》：Strain-induced pulmonary interstitial emphysema: Exploring trauma-associated injury mechanisms

　　麦克肯齐·布兰南（MacKenzie Brannen）|卡特琳·拉邦特（Katrine Labonté）|罗汉·班顿（Rohan Banton）|奥伦·E·佩特尔（Oren E. Petel）
卡尔顿大学机械与航空航天工程系，加拿大安大略省渥太华上校大道1125号，K1S 5B6

**摘要**
本研究探讨了直接钝性冲击对新鲜、充气的离体猪肺的变形、应变以及随后的机械组织损伤的影响。由于冲击的作用，相邻的支气管段会根据其相对于冲击点的位置而发生汇聚或分离。这种运动会产生局部拉应变和剪切应变，这些应变超过了冲击点处测量的值。从这些区域切除的组织进行组织学分析后，发现了典型的肺间质性肺气肿（PIE）的充满空气的囊性病变。这些病变主要集中在血管周围、支气管周围和肺小叶之间的边界处。虽然血管周围的损伤与由血管周围鞘的压力梯度驱动的经典气压伤机制一致，但尚未考虑支气管周围和肺小叶间结缔组织中PIE的发病机制。我们提出了两种假设，以解释这些结构中观察到的应变反应与病变形成之间的关系。当相邻的支气管段被分开时，它们可能会引起其所供应的肺小叶的异常位移，从而在将它们连接在一起的肺小叶间结缔组织中产生更大的应变，最终导致肺气肿病变。或者，如果周围组织足够稳定，支气管本身可能在肺小叶组织内发生位移，使应变集中在支气管周围界面。这些区域似乎最容易受到拉应变和剪切应变的损伤，因为它们代表了具有不同弹性特性的组织之间的连接处。

**引言**
由于机动车碰撞、跌落以及职业环境等原因，可能会发生不同程度的胸部损伤（Eaton等人，2022年；Yoganandan等人，2015年；Lichtenberger等人，2018年）。装甲后钝性创伤（BABT）是一种独特的损伤类型，由非穿透性弹丸撞击防护装甲引起（Lichtenberger等人，2018年；Cui等人，2021年；Cronin等人，2021年）。尽管胸部装甲主要用于防止弹丸穿透，但它并不能完全消除钝性损伤的可能性。当弹丸与装甲相互作用时，装甲会发生变形以吸收能量（Cannon，2001年；Gryth等人，2007年）。装甲的背面变形加上胸壁的偏转，将局部的高速冲击转化为更为分散的钝性载荷事件。在这种情况下，肺部特别容易受到损伤（Eaton等人，2022年；Lichtenberger等人，2018年；Wicky等人，2000年；Wang等人，2003年；Raghavendran等人，2005年；Campbell和Cronin，2014年；Cronin等人，2021年）。肺挫伤（PC）、撕裂以及肺间质和胸腔内异常积聚空气的情况很常见（Wicky等人，2000年；Carzolio-Trujillo等人，2016年；Wintermark和Schnyder，2001年），其中肺挫伤是最常见的结果（Lichtenberger等人，2018年；Stitzel等人，2005年；Gryth等人，2007年；Shen等人，2008年；Gayzik等人，2011年）。因此，大多数计算损伤建模工作主要集中在PC上，通过将有限元（FE）模型的响应数据与实验损伤结果进行关联，以了解损伤阈值、结果和风险（Cronin等人，2021年；Stitzel等人，2005年；Shen等人，2008年；Gayzik等人，2007年；Cui等人，2021年；Grimal等人，2004年；Bustamante和Cronin，2024年）。由于模拟支气管树的计算成本较高，许多模型将其视为均匀连续体，仅使用描述肺实质动态响应的本构模型，而忽略了气道、大血管和肺小叶间结缔组织（Fung，1975年；Vawter等人，1979年；Vawter，1980年；Clayton和Freed，2019年；Clayton和Freed，2020年；Clayton，2020年）。尽管这种方法成功开发出了具有高预测价值的PC损伤标准（Shen等人，2008年；Gayzik等人，2011年；Gibbons等人，2015年），但对复杂肺解剖结构的过度简化可能会无意中忽略这些被忽略结构附近可能发生的其他损伤机制。

尽管只有少数研究探讨了肺异质性对变形响应的影响，但最近的研究表明，它们在创伤加载过程中会影响局部肺变形和应变场。从离体猪肺的直接冲击实验中收集的变形数据显示，应变分布直接受到支气管树位移的影响。当坚硬的远端支气管根据其相对于冲击点的初始位置而汇聚或分离时，位于它们之间的肺实质组织会经历局部拉应变、压缩应变和剪切应变的集中（Brannen等人，2022年）。同样，Pydi等人（2026年）开发了一个包含完整支气管树的整个肺的钝性冲击FE模型，并注意到靠近支气管的单元中的最大主应变（MPS）高于远离支气管的单元。作为均匀连续体构建的相同宏观几何形状并未显示出这些应变集中，这证实了支气管的因果作用（Pydi等人，2026年）。Arora等人（2017年）分析了爆炸冲击情景下大鼠肺内的应变空间分布，观察到肺泡区域内的应变幅度较低（1%–2%），而在分隔肺小叶的结缔组织——肺小叶间隔处则出现了较高的剪切应变（20%）（Arora等人，2017年）。这些研究强调了将肺视为异质复合材料的重要性，并进一步研究了与异质结构相关的应变集中和微观结构损伤模式。

**肺间质性肺气肿（PIE）**是一种在胸部创伤后临床观察到的损伤（Carzolio-Trujillo等人，2016年；Westcott和Cole，1974年；Wintermark等人，1999年），其特征是空气在肺异质性结构（如气道、血管和外层胸膜）附近的间质空间异常积聚（Macklin和Macklin，1944年；Barcia等人，2014年）。PIE的病理生理学基础最初由（Macklin和Macklin，1944年；Macklin，1939年）描述，基于气压伤原理。在对麻醉猫进行正压通气时，组织学分析显示血管周围有空气积聚，从而提出了由过度膨胀的肺泡与相邻血管之间的压力梯度驱动的肺泡破裂机制。根据这一假设，升高的肺泡压力导致边缘肺泡破裂，使空气进入周围的间质空间（Macklin和Macklin，1944年；Macklin，1939年；Ioannidis等人，2015年）。在随后的呼吸过程中，空气囊在肺泡外的间质腔内移动，沿着其路径切割各种结缔组织结构（Macklin和Macklin，1944年；Macklin，1939年；Hayek，1960年）。这些结构包括围绕支气管和血管的结缔组织鞘、将肺分为多个肺小叶的肺小叶间隔以及肺的最外层保护层——脏层胸膜。这种空气在肺气肿病变形成后的传播构成了“Macklin效应”的核心（Wintermark等人，1999年；Marchand，1951年）。

PIE可能导致不同程度的 cardiopulmonary 后果。在轻度PIE的情况下，患者可能没有立即出现症状。或者，间质中的空气可能会压迫血管，减少血液循环（Macklin，1939年）。它还可能降低肺通气，因为被困在间质空间中的空气无法排出，从而阻止附近的肺泡正常充气和排气。生理上，这种通气和灌注的减少降低了血液的氧合率（Macklin，1939年）。由于初始病变的微观尺度，轻度或早期阶段的PIE在放射学上难以观察（Barcia等人，2014年），通常直到病变显著增长或扩散并且患者出现呼吸窘迫时才被诊断出来（Carzolio-Trujillo等人，2016年；Westcott和Cole，1974年）。在严重的PIE情况下，持续的呼吸可能导致充满空气的病变向心脏周围的纵隔腔扩散并积聚，导致一种称为气胸纵隔的情况。临床研究表明，10%的钝性创伤病例会出现气胸纵隔，这会导致重症监护时间显著延长（Carzolio-Trujillo等人，2016年；Wintermark和Schnyder，2001年），但其在中胸创伤结果中的作用尚未得到广泛研究。虽然气压伤机制被广泛接受为PIE的形成原因，但它主要来源于正压通气模型（Ovenfors，1987年），并未完全解释由钝性胸部创伤引起的异质组织变形和应变可能导致的潜在损伤途径。

PIE和气胸纵隔在临床上已有充分记录，并表现出不同程度的严重性和结果（Carzolio-Trujillo等人，2016年；Barcia等人，2014年；Westcott和Cole，1974年；Wintermark等人，1999年）。然而，目前缺乏一个全面的数据集来评估创伤冲击期间发生的潜在主要损伤机制。在许多报告的病例中，出现呼吸窘迫的患者后来被诊断为PIE，并接受了正压通气治疗（Carzolio-Trujillo等人，2016年；Westcott和Cole，1974年）。这在解释主要创伤引起的损伤机制时是一个混淆因素。此外，由于空气分离是一个在初始病变形成后发生的主动过程，由通气周期相关的压力变化驱动（Macklin和Macklin，1944年），活体和尸检观察可能无法反映肺泡破裂的原始位置。因此，离体模型在研究创伤相关损伤机制方面具有优势，因为可以分离出初始损伤位置和随后的空气分离损伤。在本研究中，离体猪肺样本在冲击过程中保持恒定压力，冲击后立即停止加压，以最小化冲击后的空气分离，从而更好地定位初始损伤位置。

在实验模拟的钝性冲击加载事件之后，在支气管和肺小叶间隔附近的间质空间中发现了典型的PIE损伤模式。据我们所知，这些结构之前仅与渐进性空气分离相关联，尚未作为潜在的损伤起始点进行过研究。此外，目前尚不存在基于应变的肺气肿病变起始标准。因此，本工作的目的是量化新鲜离体猪肺中肺结缔组织边界附近的组织应变，并评估相应的组织学切片中具有PIE特征的损伤模式。研究结果表明，除了目前公认的气压伤机制外，还有其他机械驱动的损伤途径可能促进创伤性PIE的发展，为创伤性肺损伤的生物力学提供了进一步的见解。

**方法**
研究集中在来自当地屠宰场（安大略省切斯特维尔）的10至12个月大的约克夏猪的新鲜离体猪肺的直接钝性冲击响应上。所有样本均来自食品加工行业，没有动物仅为了科学研究而被安乐死。肺在死后4小时内取出，所有测试在死后12小时内完成，以最小化组织退化（Sattari等人，2023年）。

**结果**
表1和图6分别展示了受14.8 m/s冲击的肺样本S001的选定代表性元素及其相关组织学切片的应变数据。对于所有呈现的支气管间应变，由于粒子跟踪和应变计算算法引起的测量不确定性估计为±0.0024。此外，由于嵌入的组织标记物的平面外运动，预计还会产生额外的测量误差；然而，然而，外力创伤也可能导致第三级支气管移位，从而在肺泡间隔和支气管周围鞘等其他间质组织中产生拉应力和剪切应力，进而引发肺损伤（PIE）。本研究表明，气管支气管树直接影响CRediT作者的贡献：MacKenzie Brannen负责写作——审阅与编辑、撰写初稿、方法学研究、数据管理以及概念构建；Katrine Labonté负责写作——审阅与编辑、形式分析及数据管理；Rohan Banton负责写作——审阅与编辑及概念构建；Oren E. Petel负责写作——审阅与编辑、撰写初稿、项目监督、资源协调、方法学研究、资金获取以及概念构建。

关于利益冲突的声明：作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益或个人关系：Oren E. Petel表示获得了美国陆军作战能力发展司令部陆军研究实验室的财务支持。其他作者均声明没有已知的财务利益冲突。

致谢：作者感谢渥太华大学的Rudolf Mueller博士和Wafa Djerboua博士，以及天普大学的Marla Wolfson教授在肺解剖学、病理学和创伤研究方面提供的见解和有益讨论。同时，也感谢卡尔顿大学的Andrew Harris教授提供显微镜使用支持。本研究由陆军研究办公室资助，项目编号为W911NF-19-2-0232。