《Brain and Behavior》：Neurocognitive Aging Following Acute Illness: Pathobiology and a Framework for Developing Neurotherapeutic Agents
急性疾病与炎症状态（包括脓毒症、创伤和烧伤）可导致神经认知加速衰老、早发性认知障碍和记忆丧失。在急性与危重症疾病中，这一现象归因于由急性全身性炎症（ASI）及免疫失调引发的神经炎症、微血管损伤、血脑屏障（BBB）破坏和小胶质细胞活化。当前研究表明，该过程亦可诱导细胞衰老，进而触发免疫失调及后续自身免疫和自身抗体产生，促进神经认知衰老在慢性低度炎症及炎性衰老（inflammaging）背景下的进展。上述过程影响中枢神经系统（CNS）的功能与完整性，导致神经认知功能下降。
1 引言
急性危重症患者生存率已有所提高，但多病共存成年患者数量增加，其生理损伤加速衰老，效应可持续数十年。急性危重症后加速衰老所致认知、心理及躯体损害被归因于重症监护后综合征（PICS）。50%–70%患者在危重症后会出现PICS相关损害及认知功能障碍，即便出院6年后仍持续存在，严重影响生活质量。鉴于预计到2050年>20%人口将达65岁及以上，幸存者的多病共存与衰弱问题至关重要。在美国，每年65岁以上人群中，严重脓毒症和急性疾病导致的新发严重认知障碍病例达20,000例。
脓毒症年发病人数约300万，死亡率30%，其中59%在一年后仍表现出脑电图活动持续减慢、记忆受损及海马体积缩小伴认知与功能损害，显著影响生活。尽管PICS日益受到重视，三个关键知识空白限制了人类预防与治疗危重症后神经认知衰老的能力：第一，不同炎症刺激如何激活中枢神经系统衰老通路；第二，直接神经炎症、自身免疫损伤和表观遗传重编程对长期认知结局的相对贡献；第三，针对危重症后神经认知下降的验证性神经治疗策略尚缺乏临床实践。
急性危重症并非独立作用，而是加速正常衰老生物学及年龄相关性神经退行性变。慢性炎症（"炎性衰老"）现已被确认为衰老标志之一，与细胞衰老、表观遗传失调、干细胞耗竭及细胞间通讯改变并列核心位置。危重症的急性炎症损伤可被理解为短暂放大上述过程的事件，对脑衰老产生持久影响。本文综述探讨上述机制的发生原理及治疗机遇。
1.1 脓毒症、急性全身性炎症（ASI）与易损脑
ASI涵盖产生向CNS神经生物学信号的全身免疫激活，其强度足以引起CNS反应。脓毒症定义为感染引起的宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍，是ASI的临床严重亚型。然而，重大创伤、严重烧伤和大型手术也可通过不同但部分重叠的病理生物学机制诱导ASI。脓毒症相关脑病是在脓毒症背景下发生的弥漫性脑功能障碍，除外直接CNS感染、原发性神经系统疾病或其他致病因素。严重脓毒症住院与中度至重度认知障碍增加三倍相关；创伤和烧伤后亦记录到类似的神经认知后遗症，但时程和机制不同。谵妄在老年患者中发生率高达70%，是危重症神经可塑性丧失的标志，也是神经认知损害及危重症后认知衰老的独立危险因素。尽管所有人群均受影响，老年人及既往功能缺陷者更可能经历独立能力的急剧下降，继而依赖健康和社会照护服务。脓毒症诱导的炎症和免疫失调在发病后持续升高可达一年，触发急性脑病和慢性神经认知功能障碍，其机制尚不清楚。
关键问题在于急性危重症主要是加速既存炎性衰老还是触发新的神经免疫级联反应，或两者兼具，这些过程的相对作用受患者生物学特征和疾病严重程度影响。证据提示双重模型：在存在炎性衰老的老年衰弱个体中，危重症作为"二次打击"，扩大小胶质细胞反应和细胞因子紊乱，导致更快、更剧烈的神经炎症；在年轻韧性患者中，疾病可能触发独立的神经免疫损伤，如训练免疫重编程、血脑屏障破坏和自身抗体产生，在急性期后持续存在。厘清这一点有助于精准医学：靶向上游炎症（如衰老细胞清除剂或抗炎药）可能有助老年易损患者，而预防训练免疫或自身免疫可使各年龄段患者获益。
2 ASI与认知功能
ASI由感染、创伤或大型手术等刺激触发免疫动员，释放炎症介质（主要为细胞因子和趋化因子）。虽然最初具有适应性，ASI常变得失调和迁延，导致广泛组织损伤和器官功能障碍，形成进行性损伤。这些过程在远离初始炎症病灶的脑部触发炎症反应。CNS具有免疫特权，由BBB与外周免疫活动隔离，但在ASI中，CNS外的炎症影响神经认知，导致认知障碍。
使用细菌脂多糖诱导ASI可产生 sickness behavior 和认知缺陷，尤其依赖海马功能的区域如空间学习和记忆。前瞻性队列研究表明，许多危重症幸存者（取决于疾病严重程度、年龄和随访时长）并未出现持久认知障碍。炎症的类型、幅度和持续时间影响CNS反应。中度、特异性的炎症激活可暂时保护大脑，帮助清除功能失调突触和碎片。ASI损害认知的关键机制如下文所述，但结局取决于疾病严重程度、脑易损性和生物学储备。
尽管关注外周-中枢播散，这并非单向通路；也存在中枢-外周通路。CNS在维持稳态和调节外周免疫中起关键作用。
3 通向CNS的通讯通道
外周炎症向CNS传递信号是进化上适应性反应的设计。神经治疗选择因此需要 addressing 包括室周器官、神经通路和细胞通路在内的通路。室周器官如最后区和正中隆起具有缺乏BBB紧密连接的窗孔毛细血管，使白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）能够接触神经元和其他细胞，启动脑实质内信号传导。这触发内皮细胞内信号传导，导致 prostaglandins（如PGE
2）、一氧化氮（NO）和细胞因子等继发性炎症介质释放，作用于邻近胶质细胞和神经元。迷走神经是外周炎症信号从炎症部位传入的通路，将信号 relay 至脑干孤束核（NTS）。从NTS发出投射至下丘脑、边缘系统和参与自主控制及 sickness behavior 协调的区域。这也激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，即关键应激反应系统。在细胞通路中，外周免疫细胞（particularly 活化单核细胞）黏附于脑内皮并 transmigrate 入脑实质，释放额外炎症介质并放大神经炎症和神经元功能障碍。通透性增高的BBB允许血浆蛋白、外周免疫细胞和炎症介质进入脑内，通过活化驻留胶质细胞触发第二波神经炎症。
4 神经炎症与神经完整性
4.1 脑免疫微环境
脑维持特化免疫微环境，多种细胞群参与监视、稳态和损伤反应。驻留小胶质细胞是主要的脑特异性免疫细胞，持续 surveil 实质。边界相关巨噬细胞包括血管周围、脑膜和脉络丛巨噬细胞，在免疫监视和抗原呈递中发挥不同功能。脑膜淋巴管为脑脊液（CSF）、组织间液和免疫细胞提供引流，其随衰老和急性疾病的功能障碍损害CNS炎症介质和聚集蛋白的清除。
全身ASI改变这一微环境。循环细胞因子和损伤相关分子模式（DAMPs）通过室周器官、破坏的BBB和第3节描述的神经通路到达CNS。CNS免疫微环境的改变是双向的。这一双向通讯意味着脑既是全身炎症状态的靶点也是调节者。新兴概念认为ASI可重编程CNS免疫微环境数周至数月，在外周单核细胞中诱导训练免疫。
4.2 胶质细胞活化
小胶质细胞持续 surveil 病原体、损伤或其他扰动迹象。外周炎症信号可触发小胶质细胞活化，发生形态和功能改变，转化为阿米巴样、吞噬表型。活化小胶质细胞释放额外促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和白细胞介素-6（IL-6）。趋化因子、活性氧（ROS）和NO也发挥作用，在脑实质内形成自我延续的神经炎症 loop。传统上，小胶质细胞活化常被称为"M1"促炎状态和"M2"替代活化状态（与抗炎细胞因子和神经营养因子释放相关，参与组织修复和碎片清除）。这种M1/M2表型平衡决定净神经毒性或神经保护效应。这一源于巨噬细胞生物学的历史命名现被认为过度简化。单细胞转录组学研究揭示小胶质细胞存在连续活化状态谱，具有情境依赖、区域特异和疾病阶段特异性表型，无法简单对应M1/M2分类。在ASI中，小胶质细胞可能采取随时间转变的暂时性促炎表型，特征是稳态功能受损、吞噬效率降低和炎症信号持续存在，取决于原始损伤的时程和性质。
星形胶质细胞活化：星形胶质细胞是最丰富的胶质细胞，维持脑稳态、BBB支持、神经递质摄取（尤其谷氨酸）、离子稳态平衡和神经元代谢支持。星形胶质细胞在炎症中发生星形胶质细胞增生，特征为肥大和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达，伴随小胶质细胞活化。小胶质细胞在诱导星形胶质细胞活化中也起关键作用。疾病和衰老中活化的小胶质细胞释放三种炎症介质（TNF-α、IL-1α和C1q），触发星形胶质细胞向神经毒性"A1"表型转化，其分泌的可溶性因子导致神经元和少突胶质细胞损伤。活化星形胶质细胞也释放促炎细胞因子诱导神经炎症，而功能失调星形胶质细胞谷氨酸摄取减少导致兴奋毒性和神经元损伤。尽管星形胶质细胞参与促进神经炎症和损伤，其亦与抗炎和神经保护功能相关。活化星形胶质细胞释放脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养因子促进神经保护，但也负责胶质瘢痕形成，通过隔离受损区域发挥保护作用，但可能作为物理屏障并释放轴突生长抑制分子而阻碍轴突再生。其参与BBB维护和修复突出了其在神经炎症中的作用，因此星形胶质细胞既是炎症和神经元损伤的驱动者，也是修复过程的关键介导者。
4.3 氧化应激与神经元功能障碍
氧化应激是ROS（如超氧阴离子、羟自由基和活性氮如NO及过氧亚硝酸盐）产生与脑解毒这些活性中间产物能力之间的失衡。神经炎症期间，活化的小胶质细胞和星形胶质细胞以及功能障碍的线粒体成为ROS和活性氮的重要来源。虽然对宿主防御必要，过度产生时这些分子可对神经元造成 collateral damage，导致神经元完整性和功能丧失。
ROS和活性氮可损伤所有主要类别细胞大分子，损害对学习和记忆至关重要的神经元突触可塑性，并通过以下方式触发神经元死亡：脂质过氧化；蛋白质羰基化和硝化导致蛋白质错误折叠、聚集以及酶、受体和结构蛋白功能丧失；DNA损伤导致突变和链断裂，可能通过触发p53-p21通路导致神经元功能障碍或凋亡。
4.4 神经传递与突触可塑性的改变
神经炎症级联反应扰乱对正常认知运作 essential 的多种神经递质系统：胆碱能系统对注意、学习和记忆必不可少，ASI减少乙酰胆碱释放并改变胆碱能受体功能。这一胆碱能缺陷加上抗胆碱能负荷，强烈参与急性疾病的注意力障碍和谵妄。
多巴胺能通路：中脑边缘和中脑皮质系统的多巴胺能通路对动机、奖赏加工、执行功能和工作记忆至关重要。炎症细胞因子改变多巴胺合成、释放和再摄取，导致多巴胺能信号失调。这是 anhedonia 和动机缺陷的基础，为 sickness behavior 的核心组成部分，可能损害工作记忆和执行控制。
5-羟色胺能通路起源于中缝核：炎症可通过将前体色氨酸分流至犬尿氨酸途径影响5-羟色胺代谢，导致5-羟色胺可用性降低和神经活性犬尿氨酸代谢产物产生。这些改变可导致抑郁和焦虑样症状，常与认知功能障碍共存。
谷氨酸受体：谷氨酸是兴奋性神经递质，对突触可塑性和认知至关重要，但过度活化导致兴奋毒性和神经元死亡。神经炎症通过损害星形胶质细胞摄取或过量释放自损伤细胞或胶质而破坏谷氨酸稳态。促炎细胞因子也可直接调节谷氨酸受体功能。
4.5 突触可塑性
除了对全局神经递质系统的失调外，神经炎症直接影响突触可塑性、学习和记忆，包括长时程增强（LTP），即高频刺激后突触传递的长时程增强，在海马学习和记忆细胞模型中被研究。促炎细胞因子，特别是IL-1β和TNF-α，损害在体海马切片中的LTP。TNF-α可影响突触结构和谷氨酸受体（如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体）在突触间的转运，这对突触强度和可塑性至关重要。
多种神经递质系统的参与解释了ASI期间观察到的 diverse 认知和行为改变，包括注意力、记忆、执行功能、情绪和动机缺陷。
4.6 选择性易损性
脑区域显示选择性易损性，某些区域受影响更重。海马和前额叶皮层（PFC）等区域，以及胆碱能和多巴胺能通路等相关神经化学系统，更易受损，可能代表 novel 神经治疗靶点。注意力即多刺激中的选择性集中，被AIS破坏，表现为注意力不集中（如警觉性）、聚焦困难和认知恶化，导致无法多任务处理。其潜在机制涉及促炎细胞因子（尤其IL-6和TNF-α）对PFC功能及相关额顶注意网络的影响，伴胆碱能通路（对觉醒和注意力至关重要）的破坏。
学习和记忆过程，尤其依赖海马和内侧颞叶结构者，显著受ASI影响。这适用于陈述性记忆，即有意识回忆事实（语义记忆）和事件（情景记忆）。这影响记忆巩固，即新近获得的不稳定记忆痕迹被稳定并转化为永久储存的过程。临床上，AIS患者可能能够回忆远期事件，但难以学习新信息或记住疾病期间或之后不久的事件。
执行功能，即高级认知过程的 umbrella 术语，在ASI期间受损。这些PFC及其连接的功能受损包括计划、工作记忆、认知灵活性（定势转换）和决策。研究表明外周炎症可损害需要工作记忆更新和认知灵活性的任务表现。介导这些功能的额-纹状体回路已知对炎症损伤敏感，包括多巴胺能神经传递的改变和细胞因子的直接作用。
认知损害的特征性模式（影响注意力、记忆巩固和执行功能）类似于谵妄和术后认知功能障碍（POCD）等常见临床综合征。理解这一模式对研究和临床实践中选择适当的神经心理学评估工具至关重要。
sickness behavior 由炎症引起，特征为倦怠、不适、食欲和口渴降低、社会退缩、anhedonia、嗜睡和抑郁或焦虑症状。包括注意力不集中、精神疲劳和动机降低等认知改变。其由IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子触发，影响调节情绪、动机和觉醒的脑区。这一适应性反应节省能量并限制社会接触，帮助身体从感染中恢复并降低进一步风险。如果炎症触发严重或迁延，sickness behavior 可从适应性策略转变为 maladaptive 状态，严重影响生活质量和功能能力。
4.7 谵妄与术后认知功能障碍（POCD）
谵妄是以注意和意识障碍为特征的急性神经精神综合征，伴认知或知觉障碍（如幻觉），在短期内（数小时至数天）发展且严重程度波动，常见于老年人和急性病患者。ASI源于脓毒症、大型手术或严重创伤等状况，是谵妄的主要诱发因素。关键机制包括前述所有特征。
POCD定义为心理功能下降，通常影响记忆、注意力和执行功能等域，可在大型手术后患者中检出，尤其与术前基线相比。POCD中，术后即刻可发生短暂认知改变，认知缺陷可持续数周、数月甚至更久。POCD在老年患者中常见，尤其接受心脏、骨科或腹部等大型手术者。有力证据表明手术创伤中的ASI释放IL-6和TNF-α等促炎细胞因子，与POCD发生和严重程度相关。这些信号可能导致神经炎症、BBB功能障碍和神经元破坏，引起认知损害。POCD可有显著长期后果，包括生活质量降低、功能独立性受损、延迟复工，某些研究中与长期死亡率增加相关。
个体患者易感性：ASI的认知效应在个体间存在差异。内在和外在因素的复杂 interplay 影响炎症后认知功能障碍的易感性。这一"多打击"模型将ASI视为急性"打击"，但脑的韧性和反应 heavily 取决于既存状况和特征。年龄增长是经历更严重更持久ASI后认知缺陷的不可改变危险因素。衰老脑表现出多种年龄相关改变，包括炎性衰老、BBB完整性受损、小胶质细胞衰老、神经营养支持减少和认知储备降低。
"炎性衰老"是健康衰老中常见的慢性、低度、无菌炎症状态。这一促炎环境可"预激"免疫系统（包括CNS小胶质细胞），导致ASI期间夸大且调控不良的神经炎症反应。BBB随年龄增长可能更易通透，即便无急性病理，使衰老脑更易受外周炎症介质 influx 影响。衰老脑中的小胶质细胞可采取衰老或"预激"表型。这些预激小胶质细胞对刺激表现出夸大促炎反应，可能在其神经保护和修复功能方面效率降低。支持神经元存活和可塑性的神经营养因子产生可能随年龄下降，降低脑的韧性和修复能力。认知储备指脑缓冲神经病理影响并维持功能的能力。虽非直接免疫因素，老年人可能已积累年龄相关神经病理（如亚临床脑血管病和早期淀粉样蛋白沉积），降低其认知储备，使其在ASI时更易发生临床显著认知下降。
4.8 既存疾病
神经退行性疾病：既存神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）或帕金森病（PD）患者常 harboring 进行中的神经炎症和"预激"小胶质细胞。外周炎症刺激可作为"二次打击"，放大神经炎症过程并加速认知下降。ASI已被证明可恶化AD病理，例如通过增加β-淀粉样蛋白产生和tau过度磷酸化。
代谢综合征、肥胖、糖尿病、心血管和脑血管疾病：这些状况以慢性低度ASI和内皮功能障碍为特征。这一基线炎症状态可增加急性炎症发作影响的易感性，可能导致更 robust 的神经炎症反应和更大认知损害。影响血管健康的状况可损害脑血流和BBB完整性，使脑更易受缺氧-缺血性损伤和炎症 insult 影响。
慢性感染：HIV、慢性病毒性肝炎或 even 慢性牙周炎等持续感染可维持全身免疫激活，预激CNS对ASI的反应。
遗传因素：个体基因组成在决定对炎症诱导认知功能障碍的易感性中起作用。编码免疫反应关键组分的基因变异可影响全身和中枢炎症反应的幅度、时程和性质。尤其编码促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和抗炎细胞因子（如白细胞介素-10 [IL-10]）及其受体的基因多态性与炎症性疾病及其认知后遗症的 differential 易感性相关。特定TNF-α基因变体可能导致刺激后更高TNF-α产生，潜在增加更严重神经炎症和认知缺陷的风险。APOE ε4等位基因为AD的 well-established 遗传危险因素，亦与ASI（如手术、感染和创伤性脑损伤）后较差认知结局相关。需进一步研究的机制可能指向APOE ε4、神经炎症和BBB功能之间的相互作用。
与先天免疫受体（如Toll样受体）、补体因子或炎症介质合成相关酶的基因变异也可能促成个体免疫反应差异。可以推测，影响BBB结构完整性或神经元对炎症或氧化应激内在韧性的遗传因素也可能调节ASI后认知结局，尽管关联仍不明确，进一步研究将阐明遗传变异对这些结局的确切影响。
表观遗传学与生物脑衰老：急性炎症期间发生表观遗传修饰（不涉及基因组改变），如DNA甲基化（DNAm）、组蛋白修饰和非编码RNA调控。这为遗传背景相似个体在危重症后神经认知结局差异提供了机制解释。
基于血液和组织DNAm模式的表观遗传时钟可提供与危重症和全身炎症状态相关的生物年龄加速定量估计。GrimAge2时钟使用血浆蛋白甲基化替代物联合DNAm数据，显示ICU幸存者相较于年龄匹配对照的衰老加速。重要的是，组织特异性脑表观遗传时钟（包括CorticalClock）在神经免疫条件下与基于血液的估计 diverge，提示急性疾病后脑以不同于身体其余部位的方式衰老。
由炎症介质驱动的组蛋白修饰也具有机制相关性。促炎细胞因子尤其IL-6和TNF-α改变小胶质细胞和神经元中的组蛋白去乙酰化酶活性，使平衡趋向神经保护和抗炎基因程序的转录抑制。
microRNA（miRNA）调控是另一相关表观遗传层次。miR-146a和miR-155是小胶质细胞先天免疫反应的关键调节因子，其在脓毒症后的失调已被证明可维持急性疾病缓解后的促炎小胶质细胞表型。脓毒症后免疫细胞的表观遗传"印迹"在单核细胞中已 well characterized，可能在训练有素的小胶质细胞反应中具有CNS特异性类似物。修饰表观遗传的生活方式和环境暴露，包括既往感染负担、营养状况、体力活动、吸烟和心理社会应激，为神经认知脆弱性的个体差异提供了解释。
基线认知储备和脑健康：认知储备指脑承受损伤同时保持认知功能的能力，常以教育、工作复杂性和脑力活动为指标。高认知储备者可能更好地补偿ASI所致神经损伤，经历较少或较轻症状。相反，低认知储备者在面临炎症挑战时可能更快达到认知损害。独立于神经退行性疾病的既往脑健康也影响结局。例如，脑萎缩、白质病变或脆弱脑史个体可能神经可塑性降低，使其对ASI诱导的神经炎症耐受性降低，更易发生认知缺陷。识别这些因素对风险分层和定制治疗以减少神经认知功能障碍至关重要。
4.9 慢性危重症（CCI）的机制
49%外科危重症患者发生慢性危重症（CCI），这些患者住院时间延长三倍。80%的CCI患者预后不良，如长期照护、护理院或临终关怀。此外，37%在脓毒症诊断后六个月内死亡。在美国，仅20%回家，30%死于医院，一年生存率<50%。CCI特征为≥14天的持续器官功能障碍伴细胞因子风暴，影响肾脏、脑和肌肉等器官。CCI特征为适应性免疫失调、慢性炎症、免疫抑制和蛋白质分解，导致PICS。免疫问题源于自然杀伤活性降低、中性粒细胞吞噬受损和T/B细胞凋亡导致的淋巴细胞减少，引起更高的中性粒细胞/淋巴细胞比值。这些改变增加继发性细菌和病毒复活风险。发生CCI的患者早期炎症反应 robust，IL-6、IL-8和IL-10持续升高，免疫抑制持续伴sPDL-1水平升高。肌肉消耗与炎症直接相关，多器官衰竭比单器官衰竭时更显著。危重症的激素应激反应呈双相模式，急性期引导机体进入分解代谢状态以生存急性损伤，第二期呈 maladaptive，有效阻碍恢复。
髓源性抑制细胞（MDSC）：外科脓毒症幸存者中，MDSC在损伤后4至42天相较于健康对照升高。快速从脓毒症发作中恢复的患者与CCI患者相比，miRNA表达差异最显著，后者MDSC相关基因上调。MDSC持续升高与危重症、院内感染增加和长期功能状态不良相关。除急性炎症标志物（包括IL-6、IL-8和IL-10）升高外，这些患者28天时淋巴细胞减少，分解代谢标志物增加。
CCI表型直接影响神经认知衰老。持续的MDSC介导免疫抑制和衰老细胞衰老相关分泌表型（SASP）的持续分泌维持全身炎症，与BBB破坏、小胶质细胞预激和危重症海马损伤相关。Vanderbilt团队的临床数据发现，26%的呼吸衰竭或脓毒性休克患者12个月时认知评分 akin to 轻度阿尔茨海默病，严重程度与ICU脑功能障碍相关。CCI和初始高炎症后的适应性免疫抑制可能在出院后长期促进神经认知加速衰老。
T细胞表达抑制性检查点分子程序性死亡-1（PD-1），其由T细胞刺激上调。该受体的配体PD-L1和PD-L2表达于上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞。脓毒症和创伤中，随后发生院内感染或死亡的患者PD-1表达更高、IL-10水平增加、循环CD4
+计数降低。脓毒症和非脓毒症危重患者脾脏和肺脏的死后研究中，脓毒症患者脾脏细胞在anti-CD3/anti-CD28刺激后5小时的细胞因子产生降低，<对照组的10%。脓毒症导致CD4
+淋巴细胞PD-1表达增加和CD8
+淋巴细胞细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）表达增加。对细胞 survival integral 的IL-7受体在CD4
+和CD8
+细胞中均降低。脓毒症肺样本中，树突状细胞和气道上皮细胞PD-L1和PD-L2表达增加。
4.10 慢性低度炎症与神经认知下降
炎性衰老 increasingly 被认可为衰老标志。 contributing 因素包括线粒体功能障碍、自噬缺陷、泛素化和蛋白清除缺陷、内质网应激和DNA损伤反应激活。显示SASP的衰老细胞累积和与年龄相关的肠道屏障通透性丧失导致微生物产物 translocation，驱动炎性衰老。影响老年人群的越来越多共病如心血管疾病、慢性肾脏病、痴呆、抑郁和糖尿病被公认为炎性衰老所致。
炎症是认知下降的重要原因。Honolulu-Asia Ageing研究发现日本美国男性的C反应肽（CRP）浓度与25年后发生血管性痴呆和阿尔茨海默病风险 strongly 相关。Rotterdam Study复制了这些结果，血浆IL-6和α-1-抗糜蛋白酶水平升高与数年后痴呆风险增加相关。Framingham Offspring研究中，炎症标志物与老年人超过预期的总脑容量 loss 相关。路易体痴呆患者观察到中枢和外周炎症， several 脑区小胶质细胞活化与认知评分降低 strongly 相关。PET扫描的皮层炎症可在阿尔茨海默病和PD发病前检测到。
高干扰素-γ（IFN-γ）水平与认知表现不良相关，提示炎症 duration 在脓毒症认知障碍病理生理中至关重要。系列炎症测量和重症监护室意识模糊评估法（CAM-ICU）比单标志物或单时间点炎症测量更有效。单次CAM-ICU评估评分与长期认知结局无相关性。
与健康对照相比，脓毒症患者初始T细胞更少、衰老T细胞更多、新近胸腺迁出细胞更少。他们还显示功能降低的未成熟粒细胞增加、自然杀伤（NK）细胞减少。更高的中性粒细胞：淋巴细胞比值与更长危重症时间和更高死亡率相关，也是免疫衰老的特征。
5 急性脑损伤危重症患者及一般危重症伴神经认知恶化中的自身免疫
自身抗体产生的 proposed 机制包括分子模拟、旁观者活化、病毒持续感染、肥沃田野和表位扩展。分子模拟涉及宿主与非自身抗原间共享表位。T细胞受体和B细胞免疫球蛋白可识别共享形状和电荷的肽为致病性，如风湿性心脏病和A组链球菌感染。病毒持续感染因持续病毒感染刺激免疫反应。旁观者活化源于急性感染中活化的抗原呈递细胞激活预激的自身反应性T细胞。肥沃田野可为上述三种机制的混合。
危重症中自身免疫研究的方法学关键区分在于：血清或CSF中存在自身抗体并不确认其致病性。在自身免疫性脑炎中，致病性由以下指标提示：（i）抗体结合已知的 essential CNS抗原；（ii）在模型或培养神经元中复制疾病；（iii）免疫治疗降低抗体水平后与临床改善相关。急性危重症中发现的大多数自身抗体不符合这些标准，可能反映暴露于神经抗原所触发的免疫活化，可能为非致病性。
5.1 脑外伤中的自身免疫
脑外伤损伤脑微血管和BBB内皮，释放CNS成分入循环。创伤性脑损伤（TBI）后7天，25%患者产生新IgM抗体，主要针对髓鞘相关糖蛋白（MAG）和髓鞘碱性蛋白（MBP），而65%产生针对TJP1和MAG的IgG抗体。这些自身抗体在7天达峰，持续升高6-13年。持续抗MAG抗体与损伤后6-12个月的神经丝轻链（NFL）水平相关，提示进行中的神经炎症或变性。伤后24小时格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分9-13分的患者抗GFAP抗体较低，提示较轻脑损伤。GCS评分较低者自身抗体水平更高、六个月预后更差。值得注意的是，15.6%健康对照也有GFAP自身抗体，可能源于轻微、未报告的头部损伤。
5.2 脑血管疾病
卒中诱导小鼠CNS抗原自身抗体的快速增殖，自身抗体与髓鞘蛋白、NMDAR亚单位和树突细胞骨架蛋白反应，在梗死后持续存在可达10天。抗NMDAR在人类缺血性卒中和短暂性脑缺血发作后3小时内即可检测到。抗NMDAR自身抗体与脓毒症患者死亡率增加相关。单次卒中使痴呆风险增加两倍，初始急性下降后随后6年逐渐下降，导致显著残疾。抗CD20抗体耗竭B细胞可减少小鼠延迟性认知缺陷的出现。人类中，损伤释放的CNS抗原被认为首先接触引流至深部颈淋巴结的B细胞，在急性损伤后三天内 present。然而，小鼠和卒中后死亡患者的死后研究中，脑梗死区可见B细胞簇，人类存在自身抗体鞘内产生的证据。卒中已与多种自身抗体相关，靶点包括NMDAR亚单位、GFAP、S100B、MBP和蛋白脂质蛋白。这一广泛的靶点范围意味着多种通路导致认知功能障碍和恢复受损。
5.3 无脑损伤的一般危重症
Meta分析表明，36%接受急性呼吸窘迫综合征（ARDS）治疗的患者在危重症后存在认知障碍。高龄是认知障碍更高患病率预测因素。56%的ARDS患者和46%的脓毒性休克患者快速产生至少一种高滴度自身抗体，靶点包括水通道蛋白-4、谷氨酸脱羧酶-65，以及非CNS抗原如钾通道调节肺蛋白、胃ATP酶和IFN-γ，在7-14天达峰，20和28天持续存在。
2019冠状病毒病（COVID-19）机械通气患者比年龄匹配对照有更多自身抗体。这些患者中发现的自身抗体包括抗GAD、抗CASPR2、抗NMDAR、多种髓鞘蛋白抗体、抗Yo、抗ANA、抗dsDNA、抗CCP和抗CL IgM。NMDAR抗体直接导致脓毒症脑功能障碍的假设需审视。一项101例脓毒症患者的前瞻性研究中，28%检测到抗NMDAR自身抗体，预测医院死亡率，但与CAM-ICU测量的脑功能障碍无相关性。这提示在危重症背景下，NMDAR自身抗体可能作为疾病严重程度和神经损伤的标志，而非认知下降的直接原因。
COVID-19和流感等呼吸道病毒感染中发现多种抗原的自身抗体，髓鞘和肺表面活性蛋白抗体在重症患者中更常见。值得注意的是，这些个体也 reported 抗体生成频率更高、急性期和恢复期炎症细胞因子（IL-6、IL-1β和TNF-α）升高以及脑损伤标志物（NFL、tau和GFAP）更高。
5.4 潜在靶点和未解决问题
未来ASI研究应探索为何某些人经历短暂效应而另一些人发展为慢性缺陷，以及如何预防。理解胶质细胞作用并调节其状态至关重要。轻度发作的长期影响，尤其易损群体中，值得研究。开发风险预测、神经炎症监测和治疗评估的生物标志物迫在眉睫。研究内源性炎症消退通路如 SPMs 及其治疗潜力必不可少。研究全身因素（如代谢问题和肠道微生物组）如何影响脑健康和认知也有必要。
6 潜在治疗靶点和策略
ASI与认知障碍联系的机制日益清楚，但循证治疗仍然 elusive。
广谱抗炎药：虽然 NSAIDs 和糖皮质激素曾被考虑，但其使用因潜在副作用、最佳时机需求和非特异性免疫抑制担忧而复杂化。
雷帕霉素（临床称西罗莫司）是预防肾移植排斥和治疗散发性淋巴管肌瘤病的大环内酯类免疫抑制剂。该罕见多系统疾病导致呼吸损害。雷帕霉素通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）1和mTOR2发挥作用。mTOR1对雷帕霉素敏感，控制自噬、蛋白翻译以及S6K（核糖体生物合成）、4E-BP1（翻译）和ULK-1（自噬）的磷酸化。早期研究表明其可能改善寿命、协调和肌力；在动物研究中减轻AD诱导的认知损害；并减少肥胖、肝脂肪变性等年龄相关病理和 mobility 降低。雷帕霉素副作用包括伤口愈合受损、液体潴留、高胆固醇、血液问题、感染风险、代谢问题、肝异常和胃肠不适。
特异性细胞因子拮抗剂：靶向TNF-α等细胞因子的疗法（如抗TNF-α生物制剂）在临床前和某些临床状况中显示前景，但更多证据需要其在预防ASI诱导认知下降方面的疗效和安全性，尤其关于CNS渗透和全身免疫效应。
西格列汀为DPP-4抑制剂，通过改善神经元胰岛素受体和线粒体功能、减少氧化应激改善老年糖尿病患者认知功能。卒中中，高血糖加重缺血损伤，增大梗死面积、恶化预后。西格列汀被发现抑制核因子κ（NF-κ），导致TNF-α和IL-6等炎症介质减少、抗炎细胞因子IL-10升高。此外，其具有抗氧化、抗凋亡作用，并抑制NMDA受体活化。
BBB保护/恢复：旨在稳定和保存BBB完整性或促进其修复的策略可限制外周炎症介质进入CNS。
小胶质细胞活化调节：将小胶质细胞从促炎表型转变为神经保护/修复表型是有吸引力但复杂的治疗目标。
抗氧化治疗：抗氧化剂已被探索，但临床试验结果常令人失望，可能由于效力、递送和时机问题。脑是高代谢器官，氧周转率高，易受氧化应激影响。氧化剂与抗氧化剂（如维生素E（α-生育酚））的比值必须维持以防止蛋白质和DNA氧化损伤。维生素E因其脂溶性可 cross BBB 而被研究，但目前尚无研究显示其对认知障碍进展有任何改变。
迷走神经刺激：迷走神经电刺激可 attenuate ASI（"炎症反射"），在临床前神经炎症模型中显示一些前景。
靶向炎症消退：促进内源性消退通路，例如通过给予 SPMs 或其前体，提供了消退炎症而非主动抑制其启动的新方法。重大挑战仍然存在，如确定干预的最佳治疗窗口、药物 cross BBB 渗透、免疫抑制的靶点特异性伴个体间变异性，以及需要精准医学方法。脑对全身紊乱的脆弱性凸显了需要免疫学和神经科学 bridging 的跨学科研究。该研究应 focus 于积极追求创新策略，如促进早期炎症消退。
白藜芦醇（3,5,4'-三羟基二苯乙烯）为葡萄皮和红酒中丰富的成分，已在 several 物种中显示促进长寿，但常在高脂高糖饮食中。此外，其效力低于雷帕霉素，且在细胞抑制和近毒性浓度下可预防细胞衰老。白藜芦醇激活Sirtuins-1、3和5；然而，预防神经退行性变的大部分效应归因于SIRT1。在亨廷顿病小鼠胚胎模型中，白藜芦醇通过增强电子转运体基因表达恢复线粒体功能，改善运动协调和学习。在小鼠卒中模型中，其 attenuated 脑缺血诱导的小肠上皮和血管通透性增加，导致炎症减少和T17/Treg向Treg以及Th1/Th2比值向Th2的转变。
热量或饮食限制（DR）或其模拟物：50% DR已被证明延长 various 生物如酵母、蠕虫和大鼠的寿命，减少年龄相关慢性疾病。生物圈实验和CALERIE（减少能量摄入长期效应综合评估）研究试图减少热量摄入同时维持微量营养素含量。其与改善心血管结局和降低炎症相关，但问题包括依从性、饱腹感缺乏、性欲丧失和骨健康下降。减重手术、阿卡波糖和奥利司他 impair 患者营养吸收，但不适于该患者人群。
鉴于证据缺乏和后勤困难，人们对研究热量限制的下游信号传导产生兴趣。AMP活化蛋白激酶（AMPK）、sirtuins和mTOR是预防衰老的关键机制通路。许多饮食限制模拟物与这些细胞通路相互作用。mTOR分为mTOR1（对雷帕霉素敏感）和mTOR2（对雷帕霉素不敏感）。mTOR1通过葡萄糖、氨基酸、激素、生长因子和缺氧的可利用性响应细胞外环境。mTOR1活化时，蛋白质、脂质和核苷酸合成增加；自噬和线粒体自噬减少；衰老增加。mTOR通过刺激核内线粒体呼吸和腺苷三磷酸（ATP）产生相关 various 酶的mRNA产生来调节线粒体功能。这增加能量产生，满足衰老和癌细胞的高需求。mTOR功能与神经退行性变相关，因为阿尔茨海默病痴呆、PD、路易体痴呆和亨廷顿病均与蛋白质聚集相关。mTOR调节自噬和错误折叠蛋白清除，这些是这些疾病的病理标志。
Sirtuins 1-7存在于酵母、模式生物和人类，系统复杂性随动物复杂性增加。哺乳动物中， various Sirtuins定位于细胞特定部位；SIRT1和2在胞质；3、4和5在线粒体；6和7在核。亨廷顿病小鼠模型中SIRT1缺失加剧异常蛋白累积相关毒性，在AD中显著增加β-淀粉样斑块和相关炎症。其使 various 蛋白去乙酰化，包括与DNA修复和自噬相关蛋白，并抑制mTOR1。SIRT3和5为线粒体性，减少氧化应激；SIRT3促进氨基酸糖异生，其在高度代谢活跃组织如棕色脂肪组织、心脏、肝脏和脑中表达增加；3和5均与胰岛素产生和敏感性相关。
二甲双胍近年来在衰老背景下被广泛研究，但其发挥作用的机制复杂。系统综述表明二甲双胍导致非糖尿病和糖尿病患者的全因死亡率降低。二甲双胍与线粒体复合物1相互作用，减少氧化磷酸化和ATP/AMP比值，激活AMPK并抑制mTOR1。二甲双胍在神经退行性变中的具体作用尚未完全确立，但经诱导SIRT-1表达、使Nf-kB失活和减少外周血单个核细胞中p65乙酰化而发挥抗炎作用。二甲双胍使用增强老年糖尿病患者对流感疫苗的抗体反应，达到年轻健康成人观察到的水平。老年2型糖尿病患者的B细胞为促炎性、高代谢性和衰老性。然而，二甲双胍减少IL-6和TNF-α mRNA表达、降低葡萄糖摄取、减少葡萄糖转运蛋白-1和氧化磷酸化代谢酶的mRNA表达。此外，其减少促炎性双阴性（CD27
-IgD
-）ABC并减少自身免疫抗体分泌。二甲双胍在恢复损伤后（如危重症及其管理中的机械通气所致缺氧和扩张）内皮功能方面显示前景。然而，二甲双胍并非无副作用，包括消化问题、头痛和维生素B12缺乏。
GLP-1受体激动剂：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）如利拉鲁肽和司美格鲁肽在神经炎症状态中具有潜在神经保护作用。GLP-1受体表达于海马神经元、皮质细胞和胶质细胞群。GLP-1R信号传导发挥直接抗炎效应，主要通过抑制NF-κB通路和减弱小胶质细胞活化。此外，GLP-1RAs减少神经元氧化应激、促进BDNF介导的神经发生、改善脑胰岛素信号，并在全身炎症和神经退行性变的临床前模型中 attenuate BBB破坏。
临床前脓毒症模型中，利拉鲁肽已被证明减少海马神经元凋亡、减弱小胶质细胞活化并改善空间记忆表现。临床上，心血管结局试验产生了司美格鲁肽和利拉鲁肽治疗患者认知功能保留和痴呆风险降低的信号，尽管这些数据来自代谢性疾病而非危重症人群，认知效应可能部分由心血管风险降低而非直接神经作用介导。GLP-1RAs的关键转化挑战是其分子大小导致的BBB limited 渗透。基于纳米颗粒的递送系统，包括脂质纳米颗粒、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒和外泌体介导递送，正作为改善CNS生物利用度的策略进行积极临床前研究。
危重症后GLP-1受体激动剂需要仔细评估其肌肉骨骼风险。STEP、SCALE和SURMOUNT等主要临床试验显示，虽然这些药物导致显著体重减轻，但15%–40%为瘦体质量损失。这对已因危重症分解效应、长期不动和PICS相关炎症及肌肉分解而面临肌肉减少症和ICU获得性无力的ICU幸存者令人担忧。在老年或衰弱患者中，这些药物的进一步肌肉损失可能加剧既存肌肉骨骼脆弱性，增加跌倒风险、功能下降和死亡率，抵消ICU后康复目标。一项针对老年2型糖尿病患者的研究发现，司美格鲁肽在24个月内加速肌肉减少症，减少肌肉质量和握力。缓解策略包括抗阻运动、充足膳食蛋白质（每餐≥30-35 g）以及可能对衰弱或ICU无力患者使用较低效价或较短疗程。未来研究应包括身体成分、肌肉强度和功能结局，以及认知和代谢测量。
衰老细胞清除药物：衰老促进年龄相关疾病，衰老细胞清除剂在发现热量限制减少小鼠衰老细胞后正被测试。其按代际分类：第一代衰老细胞清除剂基于假设驱动机制，所列药物见表5。第二代药物通过高通量筛选开发，包括纳米颗粒和疫苗。衰老细胞清除剂有局限性，如临床转化挑战、安全性担忧及其在神经衰老细胞中使用的有限研究。理想的衰老细胞清除剂应精确靶向衰老细胞而无脱靶效应。Navitoclax（ABT263）因血小板减少和中性粒细胞减少等副作用及其在富含衰老细胞的脂肪组织中无效而未在动物外使用。达沙替尼为治疗白血病的酪氨酸激酶抑制剂，破坏衰老细胞中抗凋亡通路，已与槲皮素联合用于治疗糖尿病肾病。其减少脂肪组织中衰老细胞并降低血浆IL-6和IL-2水平（SASP的组成部分）。特发性肺纤维化患者的开放标签 pilot 研究使用达沙替尼和槲皮素发现显著功能改善且耐受良好。目前正在进行的双盲、安慰剂对照试验正在招募中。还在进行的试验考察达沙替尼和槲皮素用于年龄相关骨质疏松症、2型糖尿病患者亲属、儿童期癌症幸存者和造血干细胞移植幸存者。
6.1 非药物干预的作用
越来越多证据表明，非药物干预包括运动、社会治疗和认知训练，在长期认知障碍潜在治疗中可发挥关键作用。2023年系统综述和meta分析发现，非药物干预对老年痴呆人群有益。这些非药物干预比药物干预的副作用负担显著更低。但进一步研究将非常有益，以确定非药物干预的疗效和最佳形式。
体力运动和结构化康复代表机制上令人信服的神经保护干预。运动对神经认知下降有多效性效应。其促进海马神经发生和突触重塑、通过AMPK/PGC-1α信号刺激线粒体生物发生、通过血管生成和NO依赖性血管舒张增强脑血管功能、以及通过NF-κB信号下调和抗炎肌因子释放减少全身炎症。这些效应的中心介导因子是BDNF，其在有氧运动后上调，促进神经元存活、突触可塑性和海马神经发生，这些过程被急性危重症的神经炎症所抑制。骨骼肌收缩还驱动鸢尾素（通过FNDC5/鸢尾素切割）和其他肌因子（包括IL-6）的全身释放，这些因子 cross BBB 并在海马回路中启动神经保护作用。
关键的是，这些机制现已有直接适用于ICU幸存者人群的临床证据支持。Patel等（2023）的里程碑随机对照试验证明，机械通气患者早期活动使一年时认知障碍发生率降低约50%，代表了非药物干预减少危重症长期神经认知后遗症的首个前瞻性RCT证据。未来该人群的临床试验应将神经影像、BDNF和验证性认知终点与身体功能测量作为共同主要结局纳入。
7 未来方向
尽管对疾病后认知下降的理解有所进展，关键问题仍然存在。第一，机制分层迫在眉睫；当前证据无法完全确定危重症是加速既存炎性衰老还是触发独立神经免疫通路，这可能随年龄、衰弱和生物储备而异。ICU入院时基于生物标志物的内型分型，使用表观遗传年龄、小胶质细胞标志物和炎性衰老负担，可能实现靶向神经保护，需要纵向研究将加速生物衰老与长期认知联系起来。第二，神经治疗靶点需要临床试验。衰老细胞清除剂、GLP-1受体激动剂、mTOR抑制剂和二甲双胍等药物在临床前研究中显示前景，但尚无针对危重症后认知下降的大型III期试验。使用生物标志物和神经影像的适应性试验可加速这一过程。第三，康复计划的神经保护研究有必要。虽然ICU mobilization 显示认知获益，但物理和认知康复的最佳时机、强度和组合仍不清楚。需要神经影像、BDNF和认知测试的试验。第四，全身治疗对衰弱、疾病后患者肌肉骨骼健康的影响需要仔细研究。老年人在长期GLP-1治疗下面临肌肉减少症风险；未来研究应包括身体成分、力量和 mobility 结局。
第五，肠-脑轴和微生物组干预研究不足。疾病后菌群失调损害短链脂肪酸产生并可能促进神经炎症；缺乏益生元和益生菌试验。最后，神经保护治疗的公平获取至关重要。ICU后随访、康复和药物在全球和社会经济层面分布不均。研究应包括实施研究以确保益及所有患者。
8 结论
危重症后急性和长期认知损害由多模式原因导致。初始炎症和免疫反应对生存至关重要，在创伤、烧伤和细菌内毒素暴露等急性疾病期间影响>80%白细胞细胞通路。12小时内，先天免疫、炎症和模式识别基因如TLRs增加，而抗原呈递和T细胞活化基因减少。快速恢复的患者回归基线基因调控，而慢性病患者经历持续炎症和免疫失调。衰老中常见的慢性低度炎症与导致认知下降和痴呆的疾病相关，伴免疫衰老和自身免疫增加。神经胶质自身抗体在痴呆中更常见，提示T细胞依赖性自身免疫。危重症的长期ASI炎症扰乱生理学，影响微生物组健康、衰老和器官功能障碍。
CNS抗原暴露于持续炎症存在下导致自身免疫和器官功能障碍。解决急性后神经认知下降对社会至关重要。未来研究应探索危重症相关神经退行变的自身抗体，因其可测量并可能 signal 损伤性炎症。识别损伤允许治疗调整以改善生活质量。针对衰老细胞的持续研究对年龄相关疾病有前景疗法。
