《Brain Pathology》：AOSNP-ADAPTR resource level-based recommendations on practical diagnostic strategies for ependymomas
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室管膜瘤是少见的中枢神经系统(CNS)原发性肿瘤，可发生于儿童及成人。近年来分子分析依据解剖部位、CpG岛甲基化模式及基因融合事件鉴定出多种室管膜肿瘤亚型。尽管该知识对提升诊断精准度、预后判断及有效治疗至关重要，但其不良副作用是——因费用和技术壁垒，最佳诊断实
室管膜瘤是少见的中枢神经系统(CNS)原发性肿瘤，可发生于儿童及成人。近年来分子分析依据解剖部位、CpG岛甲基化模式及基因融合事件鉴定出多种室管膜肿瘤亚型。尽管该知识对提升诊断精准度、预后判断及有效治疗至关重要，但其不良副作用是——因费用和技术壁垒，最佳诊断实践对许多低收入或中低收入国家而言往往难以获得。ADAPTR小组(Adapting Diagnostic Approaches for Practical Taxonomy in Resource-Restrained Regions，资源受限地区实用分类诊断适应小组)是亚洲大洋洲神经病理学会(AOSNP)的一项倡议，旨在针对不同病理资源受限程度提供CNS肿瘤诊断的实践指南。本稿件中，研究人员提出基于ADAPTR资源等级(Resource Levels, RLs)的室管膜肿瘤诊断实用方案。这些推荐是对世界卫生组织(WHO)《中枢神经系统肿瘤分类》指南的实用改编，适用于资源受限地区的常规诊断。
论文解读：AOSNP-ADAPTR资源分层室管膜瘤诊断策略推荐
一、研究背景与立项依据
室管膜瘤(ependymoma)是起源于脑室壁室管膜细胞的少见原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤，可发生于幕上(supratentorial, ST)、后颅窝(posterior fossa, PF)及脊髓(spinal, SP)三个典型解剖部位。2021年第5版WHO CNS肿瘤分类(WHO CNS5)要求室管膜瘤诊断须整合解剖部位与分子特征——幕上室管膜瘤需检测ZFTA(C11orf95)或YAP1基因融合，后颅窝A组(PFA)室管膜瘤以H3 K27me3丢失及EZHIP过表达为特征，后颅窝B组(PFB)室管膜瘤需DNA甲基化谱确诊，脊髓MYCN扩增室管膜瘤需FISH检测MYCN拷贝数。然而，DNA甲基化芯片、二代测序(NGS)、RT-PCR等分子检测在低收入和中低收入国家(LICs/LMICs)因成本高昂、设备缺乏及人员培训不足而难以普及。与此同时，资源受限地区神经外科医师与放疗资源匮乏，全切率(gross total resection, GTR)低、辅助放疗可及性差，分子分型对指导术后放疗豁免（如PFB室管膜瘤）具潜在卫生经济学价值。为此，亚洲大洋洲神经病理学会(AOSNP)发起ADAPTR计划，由AOSNP-ADAPTR室管膜瘤工作组制定按本地病理资源可及性分层的室管膜瘤诊断流程，对WHO CNS5分类作因地制宜的实用化改编，使各资源水平均能给出符合临床需求的整合诊断。本文发表于《Brain Pathology》。
二、主要研究方法
研究人员基于ADAPTR既往定义的资源等级(Resource Level I–V, RL I–V)，结合室管膜瘤经典组织形态学（血管周假菊形团、真菊形团）、基础免疫组化(IHC)谱系[胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、上皮膜抗原(EMA)点/环样染色、OLIG2及SOX10阴性排除弥漫性胶质瘤]、替代分子IHC标记[L1CAM/p65/RELA用于幕上ZFTA融合阳性室管膜瘤；H3 K27me3丢失/EZHIP阳性用于PFA室管膜瘤；MYCN IHC及HOXB13用于脊髓室管膜瘤及黏液乳头型室管膜瘤(MPE)]、靶向分子检测[FISH检测ZFTA/YAP1融合、MYCN扩增、1q增益/6q缺失；RT-PCR检测融合转录本]及高级分子平台(DNA/RNA NGS、全基因组DNA甲基化谱分类)，按幕上、后颅窝、脊髓、黏液乳头型、室管膜下瘤(subependymoma, SE)五个解剖—亚型组合分别绘制诊断流程图，给出各RL下可达到的WHO CNS5诊断或ADAPTR描述性诊断（含ADAPTR组织学分级CNS WHO Grade II/III及NOS/NEC标注），并提出疑难拟似肿瘤（MN1? altered astroblastoma、PLAGL1融合肿瘤、PATZ1融合肿瘤、EP300::BCOR/CREBBP::BCORL1融合胶质瘤）的鉴别要点。无独立患者队列，属指南性共识文件。
三、研究结果
3.1 Resource levels of diagnostic pathology services（诊断病理服务的资源等级）
研究人员将室管膜瘤诊断病理服务分为五级：RL I仅行H&E及特殊组织化学（Alcian Blue/PAS），由普通病理医师凭典型室管膜形态及ADAPTR组织学分级（II/III）作出"suggestive of ependymoma, NOS"描述诊断，室管膜下瘤可在RL I凭特征性形态确诊WHO CNS5诊断；RL II增加基础IHC（GFAP、EMA、OLIG2，可选Ki?67、SOX10）确认室管膜细胞谱系并排除模拟肿瘤，脊髓室管膜瘤及黏液乳头型室管膜瘤可在RL II达WHO CNS5诊断；RL III增加替代分子IHC（幕上用L1CAM和/或p65/RELA核染；后颅窝用H3 K27me3与EZHIP区分PFA vs PFB；脊髓用MYCN IHC；黏液乳头型用HOXB13），PFA室管膜瘤可在RL III通过H3 K27me3丢失达成WHO CNS5诊断，其余不能达WHO CNS5者给ADAPTR描述诊断；RL IV增加靶向分子检测（FISH/RT?PCR检测ZFTA/YAP1融合、MYCN扩增，FISH检测1q增益/6q缺失用于PFA预后分层）；RL V具备NGS及DNA甲基化谱，用于 unresolved lesions确诊或PFB室管膜瘤确诊。各RL对应不同病理医师资质要求，RL I–II可由普病完成，RL III起需熟练掌握替代IHC判读，RL IV–V需神经病理专科医师出具整合诊断。建议RL I–II诊断需与治疗团队多学科讨论以评估是否转介上级中心。
3.2 ADAPTR recommendations for "Histology?oriented integrated diagnosis" format for ependymomas at different resource levels（不同资源等级下室管膜瘤"组织学导向整合诊断"格式的ADAPTR推荐）
3.2.1 Supratentorial ependymoma (ST ependymoma)（幕上室管膜瘤）
幕上室管膜瘤WHO CNS5分为ZFTA融合阳性、YAP1融合阳性及NOS三型。RL I凭H&E形态（伴分支毛细血管网及透亮细胞提示ZFTA融合阳性，PAS阳性嗜酸性颗粒小体提示YAP1融合阳性）加ADAPTR组织学分级作描述诊断，强烈推荐转RL II做基础IHC确认室管膜起源。RL III强烈推荐加做L1CAM（弥漫强胞膜阳）和p65/RELA（核阳）联合替代IHC——L1CAM+/p65+提示ZFTA融合阳性室管膜瘤，双阴提示YAP1融合阳性或NEC，但因替代标记不能完全替代融合检测，RL III仍只能出具"suggestive of ST ependymoma, ZFTA?fusion?positive pattern / NOS"等ADAPTR描述诊断。RL IV可考虑FISH或RT?PCR检测ZFTA/YAP1融合以确立WHO CNS5诊断，必要时排除MN1?altered astroblastoma（OLIG2+、D2?40+）、PLAGL1融合肿瘤（L1CAM?）等模拟病变。
3.2.2 Posterior fossa ependymoma (PF ependymoma)（后颅窝室管膜瘤）
后颅窝室管膜瘤分为PFA ependymoma、PFB ependymoma及后颅窝室管膜下瘤。RL I–II共通步骤为H&E形态加基础IHC，给ADAPTR组织学分级及部位描述。强烈推荐转RL III做H3 K27me3 IHC与EZHIP IHC——肿瘤细胞H3 K27me3核表达丢失（内对照血管内皮/炎性细胞保留阳性）伴EZHIP强核阳可确诊PFA ependymoma（WHO CNS5诊断可在RL III达成）；H3 K27me3保留（>80%肿瘤细胞核阳性）且EZHIP阴性倾向PFB或NOS，RL III给"PF ependymoma, NOS" ADAPTR描述诊断。PFB ependymoma WHO CNS5确诊需DNA甲基化谱（RL V），可视治疗决策需要转介RL V；RL IV可用FISH检1q增益/6q缺失作PFA预后分层（可考虑）。需注意罕见后颅窝ZFTA融合室管膜瘤、TERT启动子突变伴6号染色体丢失的SE?like PF ependymoma及ACVR1突变PFA等需RL IV–V确认。
3.2.3 Spinal ependymoma (SP ependymoma)（脊髓室管膜瘤）
典型脊髓室管膜瘤（可呈长梭形tanycytic亚型）RL I给形态学描述诊断；RL II做基础IHC（GFAP+、EMA点样+、OLIG2?、SOX10?排除神经鞘瘤及毛细胞型星形细胞瘤）可达成"spinal ependymoma, CNS WHO grade 2/3" WHO CNS5诊断。遇高级别组织学或影像学示髓外侵犯/柔脑膜播散，高度怀疑脊髓MYCN扩增室管膜瘤，RL III强烈推荐MYCN IHC（D4B2Y克隆，核强阳提示MYCN扩增），同时应做H3 K27M及H3 K27me3 IHC排除H3 K27?altered diffuse midline glioma；MYCN IHC阳性伴典型影像可给"suggestive of spinal ependymoma, MYCN?amplified" ADAPTR描述诊断。RL IV可考虑FISH检MYCN扩增以完全满足WHO CNS5诊断标准。偶见MYCN扩增室管膜瘤组织学为CNS WHO grade 2，需注意。
3.2.4 Myxopapillary ependymoma（黏液乳头型室管膜瘤,MPE）
MPE典型位于终丝/圆锥，H&E示柱状/立方室管膜细胞围绕玻璃样变的纤维血管轴心伴黏蛋白沉积，WHO CNS5定为CNS WHO grade 2。RL I凭典型形态可给"suggestive of MPE, NOS"；RL II做GFAP IHC阳性可达成WHO CNS5诊断（强烈推荐）。形态不典型难与普通脊髓室管膜瘤区分时，RL III可考虑HOXB13 IHC（核阳，敏感特异区分MPE与SP ependymoma）并给ADAPTR描述诊断。RL IV无额外作用；RL V DNA甲基化谱可用于未解决病例归类。
3.2.5 Subependymoma（室管膜下瘤,SE）
SE具特征性微囊、少细胞区含小簇GFAP+细胞及EMA点状阳性，WHO CNS5可在RL I仅凭H&E确诊。RL II基础IHC可确认但非必需；RL III替代IHC不必要。若SE样形态位于脑干、脊髓或其他中线部位，或后颅窝见混合室管膜瘤—SE形态，应考虑RL IV检测H3 K27M（排除H3 K27M突变diffuse midline glioma）及TERT启动子突变/6号染色体丢失（关联混合形态及较短PFS）；RL V DNA甲基化谱可分location?specific SE亚群并辅助混合肿瘤分类与预后判断。
3.3 Diagnostic flow charts（诊断流程图）
研究人员为上述五类室管膜瘤（ST、PF/PFA+PFB、SP、MPE、SE）分别绘制RL I–IV诊断流程图，明确各资源层级可出具的ADAPTR描述诊断或可达致的WHO CNS5整合诊断，并列述具有室管膜样形态的模拟肿瘤（MN1?altered astroblastoma、PLAGL1?fusion neuroepithelial tumor、PATZ1?fusion neuroepithelial tumor、EP300::BCOR/CREBBP::BCORL1 fusion glioma）的形态—IHC—分子鉴别特征。
四、讨论与结论总结
研究人员指出，ADAPTR室管膜瘤推荐通过形态—基础IHC—替代分子IHC—靶向分子—甲基化谱的阶梯式资源适配路径，使即便RL I–II的资源受限实验室也能给出有临床指导意义的ADAPTR描述性诊断及组织学分级，RL III可借替代IHC识别PFA室管膜瘤（影响预后及可能放疗决策），RL IV–V逐步向完整WHO CNS5整合诊断靠拢。该框架与既往ADAPTR成人型弥漫性胶质瘤指南相衔接，旨在推动亚洲—大洋洲及其他资源受限地区CNS肿瘤诊断的标准化与均质化。研究人员承认准确分子检测普及及卫生政策层面病理投入仍需倡导，并展望AI辅助数字病理在室管膜瘤分子亚型预测中对LICs/LMICs的潜在价值。结论为：AOSNP?ADAPTR按资源等级细化的室管膜瘤组织学导向诊断流程是对WHO CNS5分类因地制宜的实用补充，可在不同资源条件下保障诊断相关性与临床可用性。
